与 BRAF 抑制剂维莫非尼相关的杜普伊特伦挛缩：病例报告
抽象的
之前已报道过两例杜普伊特伦挛缩的病例，这些病例与 BRAF 抑制剂治疗 BRAF V600E 突变阳性转移性黑色素瘤和转移性乳头状甲状腺癌有关。我们报道了第三例发病较慢的病例。
一名 66 岁的白人男性被诊断患有 BRAF V600E 突变的转移性皮肤黑色素瘤。他开始每天两次口服 960 毫克维莫非尼。他的转移性疾病得到了明显缓解。6 个月后，他注意到自己的头发特征发生了变化，并且双掌有“肿块”的感觉。9 个月后，典型的杜普伊特伦挛缩明显。
杜普伊特伦挛缩不是 BRAF 抑制剂治疗的已知副作用。BRAF 抑制剂治疗中杜普伊特伦挛缩发展的时间表尚不明确。尽管杜普伊特伦挛缩的病因尚不清楚，但肿瘤坏死因子的增加已被证明是一种可能的机制。BRAF 抑制已被证明可增加肿瘤微环境中的免疫反应，并与高血清肿瘤坏死因子水平有关。我们认为，与 BRAF 抑制相关的肿瘤坏死因子水平升高可能会增加杜普伊特伦挛缩发展的风险。
介绍
维莫非尼是一种口服抗 BRAF V600 激酶抑制剂，用于治疗肿瘤中存在 BRAF V600 突变的晚期恶性黑色素瘤患者。维莫非尼通过与突变 BRAF 中的激酶结构域结合来抑制 MAP 激酶通路，并已被证明可以延长无进展生存期和总生存期 [1]。
维莫非尼的毒性很常见，包括许多皮肤副作用（皮疹、光敏性、角化过度、皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤和皮肤乳头状瘤）、脱发、关节痛、头痛、疲劳、腹泻和恶心 [2-4]。
最近，医学文献中报道了两例接受 BRAF 抑制剂治疗的患者发生杜普伊特伦挛缩的病例 [5,6]。我们报告了另一例病例，与之前发表的病例相比，其发展有所不同。
病例介绍
一名 66 岁的白人男性被诊断患有 BRAF V600E 突变的转移性皮肤黑色素瘤，并伴有皮下转移。他患有哮喘，需要使用沙丁胺醇和氟替卡松吸入器治疗。他没有其他值得注意的病史。他参加了一项国家临床试验，在签署知情同意书后，他开始每天两次口服维莫非尼 960 毫克。5 个月后，他获得了显著的反应（完全反应），并且他的转移性皮下病变消失。他出现了 1 级副作用，例如关节痛、上胸部出现黄斑不痒的皮疹、阳光暴露部位的光敏感性和全身不适。对出现的角化过度病变、角化棘皮瘤和一处基底细胞癌进行了切除治疗，无需改变计划的治疗剂量。
开始接受维莫非尼治疗后约 6 个月，他发现头发特征变为卷发（图 1），并开始感觉到双手掌中出现“肿块”。到 9 个月时，他的大部分皮疹已经消失，手上的“肿块”变得明显且更硬。
图 1
维莫非尼治疗后卷发的发展
临床检查显示，患者双掌均有无痛性结节，第四和第五个手指近端形成纤维带，符合杜普伊特伦挛缩的诊断（图 2）。手指伸展功能无障碍。
图 2
出现纤维带和手掌结节，提示杜普伊特伦挛缩
由于他仍无症状，因此采取观察等待的方法并继续进行维莫非尼治疗。
讨论
杜普伊特伦挛缩是一种良性的、缓慢进展的掌筋膜纤维化。它是由成纤维细胞增生和胶原蛋白无序沉积引起的。增生早期，手掌会出现无痛或疼痛的结节。随着纤维化的持续，它会发展形成纵向的带状或索状，限制手指的伸展。拇指和食指通常不受累，第四和第五根手指通常受影响。
杜普伊特伦挛缩的病因不明。大多数患者年龄在 50 岁以上；在患病患者的亲属、男性和欧洲血统人群中更为常见 [7,8]。与吸烟、饮酒或重复搬运任务的历史没有明确的联系。我们的患者从事办公室工作，喜欢园艺、钓鱼和打高尔夫球。
回顾目前可用的医学文献，Bicknellet 等人报道了首例因 BRAF 激酶抑制剂治疗而导致 Dupuytren 挛缩的病例 [5]。所述患者患有 BRAF 突变阳性的转移性乳头状甲状腺癌，在临床试验中接受了 BRAF 抑制剂治疗，结果出现了双手 Dupuytren 挛缩、手掌角化过度、毛发角化样皮疹和结节性红斑 [5]。
我们的病人表现出杜普伊特伦挛缩的典型特征，例如手掌结节和纤维带形成，发病缓慢，在开始维莫非尼治疗 6 个月后出现。他既没有屈曲挛缩，也没有功能障碍，他的维莫非尼剂量没有中断或停止。
这也与 Sibaud 和 Chevreau 描述的一名患者的情况截然不同，该患者在接受维莫非尼治疗 6 周后，突然出现杜普伊特伦挛缩，该病是转移性黑色素瘤伴有转移性颈部淋巴结 [6]。该患者快速出现固定性手指屈曲挛缩和可见的索状征，但没有相关的手掌结节。由于病情进展迅速，功能障碍影响日常生活活动，因此必须停用维莫非尼。然而，停用维莫非尼 3 个月后，病情没有改善或恶化 [6]。
杜普伊特伦挛缩不是 BRAF 激酶抑制剂维莫非尼引起的已知

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