长效磷酸二酯酶-5 抑制剂他达拉非治疗早发性胎儿生长受限：病例报告
抽象的
在所有妊娠中，0.4% 会发生严重的早发型胎儿生长受限，这些患者的预后不佳。严重生长受限的胎儿（远低于 500 克）被认为无法存活。由于目前尚无对此类胎儿患者有效的治疗方法，产科医生只能试图确定最佳分娩时机。有少数报道称，5 型磷酸二酯酶抑制剂西地那非对胎儿生长有有限的有益作用，但尚未见关于另一种衍生 5 型磷酸二酯酶抑制剂他达拉非的报道，其半衰期比西地那非长得多。我们在此介绍一例病例，其中给母亲施用他达拉非后，非常早产的生长受限胎儿的生长停滞和严重羊水过少得以恢复。
我们描述了一例早发型胎儿生长受限伴羊水过少的病例，该病例为一名 41 岁的日本初产妇女，她从孕 22 周开始服用他达拉非（每日 20 毫克片剂）。开始他达拉非治疗 10 天后，羊水水平上升，胎儿体重开始增加。一名 1024 克的男婴在孕 32 周剖宫产出生。胎儿头围的 z 分数从 -2.2 增加到 -1.2，而股骨长的 z 分数降低到 -4.3，这表明他达拉非优先增加了重要器官的血流。
我们通过给怀有严重生长受限和羊水过少胎儿的母亲服用他达拉非取得了两个积极成果。首先，头围和腹围的 z 分数起初下降，但在服用他达拉非后开始上升。其次，在服用他达拉非之前排空的羊水在服用他达拉非后恢复到正常范围。给母亲服用他达拉非可能是一种有希望的治疗方法，可以逆转严重的胎儿生长受限和羊水过少。
背景
胎儿生长受限的治疗是基于延长妊娠时间，使胎儿器官充分成熟，同时防止胎儿健康状况发生不可逆转的恶化。之所以采用这一政策，是因为迄今为止尚无治疗方法可以逆转胎儿在宫内的生长。随机对照研究发现，给母亲服用阿司匹林或吸氧以及让母亲住院卧床休息均对胎儿生长无益处 [1–3]。目前正在开发几种有希望的疗法来逆转胎儿生长受限 [4]。其中一种疗法是西地那非，它是一种磷酸二酯酶 (PDE) 5 抑制剂，用于治疗肺动脉高压和勃起功能障碍。在一项开放标签试点研究中，PDE5 抑制剂西地那非治疗似乎可有效增加早发型胎儿生长受限患者的胎儿腹围 (AC) [5]。
PDE5 抑制剂他达拉非是一种比西地那非作用时间更长的药物（他达拉非的生物半衰期为 14 至 15 小时，而西地那非为 3 小时），可用于治疗肺动脉高压、勃起功能障碍和前列腺肥大。我们在以下一例早发性严重胎儿生长受限病例中成功地使用了他达拉非。
病例介绍
一名 41 岁的日本初产妇在进行体外受精-胚胎移植 (IVF-ET) 后妊娠 19 周检查时，胎儿染色体检查结果正常，羊水正常。在 22 周零 4 天时，出现严重羊水过少（羊水指数降至接近 0），胎儿膀胱排空。估计胎儿体重为 309 克：-2.6 个标准差 (SD)。根据双顶径 (BPD) 判断，胎儿生长已停止近 4 周。
我们的患者在获得我们医院的机构审查委员会（三重大学医院批准号#135-392）的许可后开始每天服用一片 20 毫克的他达拉非，并且获得了患者和她丈夫的知情同意。开始每日他达拉非治疗四天后，胎儿膀胱开始扩张，治疗 10 天后羊水水平升高（图 1）。胎儿体重开始增加，生物物理评分证实了胎儿健康状况的提高。母亲报告没有副作用，包括低血压和头痛。在怀孕期间任何时候她都没有出现妊娠高血压。
图 1
他达拉非治疗后胎儿估计体重增加，胎儿膀胱扩张，羊水量增加。EFW估计胎儿体重，MVP平均垂直羊水袋，W周
胎儿体重每周增加约 50 至 100 g。羊水最大垂直距离从孕 27 周的 0.9 cm 增加至 4.4 cm，而后在孕 32 周时减少至 <2 cm。此时胎心监护显示多处不等的减速，胎儿处于臀位。我们将此情况告知了患者，经过慎重考虑，她和丈夫选择继续分娩。在 32 周 2 天时，我们为孕妇实施了剖宫产，因为胎儿体重已达到 >1000 g，一般认为达到 1000 g 即可保证胎儿完整存活 [6]。剖宫产时脐动脉搏动指数（PI）为 0.97，大脑中动脉 PI 为 1.48，静脉导管波为负向。一名体重 1024 克的男婴出生时未出现酸血症，出生后 1 分钟和 5 分钟的阿普伽评分分别为 5 分和 7 分。该男婴现年 3 个月大，目前一切正常。
图2显示超声评估的胎儿尺寸参数z分数的变化。在开始他达拉非治疗之前，头围（HC）、AC和股骨长（FL）的z分数下降至-2.5。在完成10周的他达拉非治疗后，HC z分数显着增加，在妊娠30周后超过-1.5。AC z分数与标准曲线保持一致，保持在-1.8和-2.5之间。另一方面，FL z分数持续下降，在妊娠31周时降至-4.3。
图 2
他达拉非治疗前后头围、腹围和股骨长度的 z 分数变化。A腹围，FL股骨长度，HC头围，SD标准差，W周
图3显示胎儿动脉和静脉多普勒参数的变化。脐动脉PI在他达拉非治疗后下降（从1.11降至0.69），尽管在本患者整个妊娠期间都在正常范围内。大脑中动脉PI起初呈刺状（1.15），在开始他达拉非治疗后1周内暂时下降（1.05），然后逐渐回升至孕32周的1.5。脐静脉PI在治疗前即有波动，但在治疗结束后7天未见波动。治疗前出现的静脉导管倒流暂时消失，但在治疗过程中间歇性出现。子宫动脉血流速度测定方面，他达拉非治疗前后PI值没有显著差异（分别为0.79和0.62），且在任何时候均未观察到缺口。
图 3
胎儿动脉、静脉多普勒检查参数：DV-a(rev)静脉导管逆流a波、MCA-P大脑中动脉搏动指数、PI搏动指数、UA-P脐动脉搏动指数、UV脐静脉、W周
胎盘病理检查发现脐带过度扭转、绒毛膜扩张和梗塞，提示胎盘低灌注可能促进了胎儿的生长。没有出现脐带炎或绒毛膜羊膜炎。
讨论
据我们所知，这是第一份关于他达拉非用于治疗早发性胎儿生长受限的报告。每天服用 20 毫克他达拉非（与治疗肺动脉高压的剂量相同）不仅可以恢复胎儿的生长，还可以改善胎儿的状况，增加胎儿尿液和羊水水平。
他达拉非于 2009 年开发

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