IL-1 抑制对类风湿关节炎合并 2 型糖尿病患者的疗效：两例病例报告及文献综述
抽象的
类风湿性关节炎是一种自身免疫性关节炎，其中两种炎症细胞因子，肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-1β，在疾病的诱发和发展中起着关键作用。一些报告和来自登记的数据讨论了慢性炎症疾病与中间代谢障碍之间的关联，指出类风湿性关节炎患者的外周胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的患病率增加。此外，一些研究表明 2 型糖尿病可能被认为是白细胞介素-1β 炎症介导的过程，临床前和临床观察都报告了白细胞介素-1 拮抗剂治疗这种疾病的有效性。
我们描述了一名 58 岁白人女性和一名 74 岁白人男性的病例，他们患有与 2 型糖尿病相关的类风湿性关节炎。在这些患者中，抑制白细胞介素-1β 不仅缓解了类风湿性关节炎，还成功控制了他们的代谢状态。
我们报告了抑制白细胞介素-1对两例伴有 2 型糖尿病的类风湿性关节炎患者产生的积极影响，这两例患者均通过使用单一生物制剂达到疾病的治疗目标，并逐渐减少或停止抗糖尿病治疗。这些发现表明，针对白细胞介素-1 可能被视为治疗伴有 2 型糖尿病的类风湿性关节炎的一种良好治疗选择。
介绍
白细胞介素-1β (IL-1β) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 在类风湿关节炎 (RA) 的诱发和进展中起着关键作用，针对这两种炎症细胞因子的疗法的疗效证实了它们在该疾病中的突出作用 [1]。一些报告和来自登记的数据都表明，RA 患者的 2 型糖尿病 (T2DM) 患病率增加 [2,3]。此外，一些研究表明，T2DM 可能被认为是 IL-1β 炎症介导的过程，临床前和临床观察都报告了 IL-1 拮抗剂治疗该疾病的有效性 [4-6]。在本文中，我们描述了两例与 T2DM 相关的 RA 患者，其中抑制 IL-1 诱导了 RA 缓解并成功控制了代谢状态，这表明针对 IL-1 可能被视为治疗与 T2DM 相关的 RA 的良好治疗选择。
病例介绍
一名 58 岁的白人女性因前几个月突然发作关节痛和关节炎而被转诊至我们诊所。她的症状涉及手腕、手、肩膀和膝盖。她还报告了明显的晨僵和疲劳，限制了她的日常活动。她的心脏病、肺、皮肤病、腹部和神经系统检查结果均无异常。在她的病史中，报告了原发性高血压和骨质疏松症。实验室检查结果显示炎症标志物增加，类风湿因子 (RF)、抗核抗体和抗环瓜氨酸肽 (ACPA) 呈阴性。对她的手腕和手进行放射学检查显示多处骨侵蚀和关节旁骨质疏松症。她的 28 个关节疾病活动性评分 (DAS28)、简单疾病活动性指数 (SDAI) 评分和患者整体视觉模拟量表 (PG-VAS) 评分分别为 4.5、28 和 67mm，诊断为活动性血清阴性 RA。医生给她开出了甲氨蝶呤 (15mg/周)（TEVA，以色列）、羟氯喹 (400mg/日)（Sanofi，意大利）和小剂量泼尼松 (10mg/日)（Bruno Farmaceutici，意大利）的联合治疗。她经历了长期的临床缓解（一年后她的 DAS28、SDAI 和 PG-VAS 评分分别为 2.2、8.2 和 25mm）。
两年后，她病情再度发作，表现为多发性关节炎（腕关节、手关节和膝盖），晨僵和疲劳感增加（DAS28、SDAI 和 PG-VAS 评分分别为 5.2、34.4 和 88mm）。在治疗方案中加入英夫利昔单抗（400mg/每两个月一次）后，七年内再次获得临床缓解（DAS28、SDAI 和 PG-VAS 评分分别为 2.4、6.8 和 30mm）。此时，在她被诊断为 2 型糖尿病（空腹血糖 (FPG) 水平 189mg/dL，糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平 62mmol/mol，7.8%（4.8-5.9%））后，她开始服用新的口服降糖药（二甲双胍 500mg，每日三次）。一年后，她的病情再次发作，涉及手腕、手、肘、肩和膝盖的关节炎（她的 DAS28、SDAI 和 PG-VAS 评分分别为 6.27、34.6 和 80mm），因此她停止了使用英夫利昔单抗（美国默沙东）的抗 TNF-α 治疗。她的甲氨蝶呤和类固醇剂量均保持稳定；由于依从性差，氢化氯喹停用。阿那白滞素（瑞典 Sobi）是一种重组人类 IL-1 受体拮抗剂，被引入她的治疗方案（100mg/天）。
对于她的2型糖尿病治疗，继续使用稳定剂量的二甲双胍（FPG水平127mg / dL，HbA1c水平60mmol / mol，7.6％）。在随后的六个月中观察到新的临床缓解。治疗三个月后，她的DAS28，SDAI和PG-VAS评分分别为3.88，24.2和74mm。同时，她的FPG和HbA1c水平分别为108mg / dL和46mmol / mol，6.3％。治疗六个月后，她的DAS28，SDAI和PG-VAS评分分别为2.52，9.2和30mm。此外，重复测试显示她的FPG和HbA1c水平分别稳定进一步下降至103mg / dL和46mmol / mol（6.3％）（4.8-5.9％）。图 1 报告了 DAS28、SDAI、PG-VAS、炎症标志物、FPG 和 HbA1c 的值。观察到二甲双胍的每日摄入量减少（二甲双胍 500 毫克，每日一次）。使用阿那白滞素治疗后，空腹胰岛素水平升高：基线时为 34 皮摩尔/升；三个月时为 43 皮摩尔/升，六个月时为 69 皮摩尔/升。同样，我们观察到空腹 C 肽水平升高：基线时为 0.4 纳摩尔/升；三个月时为 0.6 纳摩尔/升，六个月时为 0.8 纳摩尔/升。在随访期间，她的体重、体育锻炼频率和饮食/热量摄入量没有变化。未观察到副作用。
图 1
六个月随访期间评估患者的临床特征。我们的两名患者在开始阿那白滞素治疗时以及三个月和六个月随访后的 28 个关节疾病活动性评分 (DAS28)(a)、简单疾病活动性指数 (SDAI)(b)、患者整体视觉模拟量表 (PG-VAS)(c)、红细胞沉降率 (ESR)(d)、C 反应蛋白值 (CRP)(e)、体重 (f)、空腹血糖 (g) 和糖化血红蛋白 (h) 浓度。
一名74岁的白​​人男性，有8年的类风湿性关节炎病史，接受甲氨蝶呤（15mg/周）、羟氯喹（200mg/日）和甲基强的松龙（意大利辉瑞公司）（开始时16mg/日，逐渐减量至3至4mg/日）联合治疗，获得了稳定和持续的良好临床反应（DAS28不可用），因新发疾病发作而入住我们的病房，表现为多个关节肿胀，主要涉及手和脚，呈对称性。他的DAS28、SDAI和PG-VAS评分分别为3.78、11.5和51mm。此外，自身免疫筛查突出显示RF（100UI/mL）和ACPA（1326UI/mL）阳性。他还报告了过去 12 个月内未控制的 2 型糖尿病病史，尽管使用了较低剂量的甲基强的松龙（3 至 4 毫克/天）（辉瑞，意大利），但仍使用瑞格列奈 0.5 毫克/天（意大利 Novo Nordisk Farmaceutici）（FPG 水平 310 毫克/分升，HbA1c 水平 73 毫摩尔/摩尔，8.8% (4.8-5.9%)）治疗。除了甲氨蝶呤（10 毫克/周）（TEVA，以色列）和甲基强的松龙（3-4 毫克/天）（辉瑞，意大利）外，还开始使用阿那白滞素（100 毫克/天，皮下注射）（Sobi，瑞典），几天内临床症状得到改善。
三个月随访时，DAS28、SDAI 及 PG-VAS 评分分别下降至 1.53、3.3 及 22mm。此外，虽然因依从性不佳，于使用阿那白滞素八天后逐渐停止口服降糖治疗，但血糖控制情况仍有改善（FPG 及 HbA1c 水平分别为 96mg/dL 及 54mmol/mol，7.1% (4.8-5.9%)）。六个月随访时，DAS28、SDAI 及 PG-VAS 评分分别为 1.89、6.7 及 20mm，FPG 及 HbA1c 水平进一步改善（分别为 92mg/dL 及 45.36mmol/mol，6.3% (4.8-5.9%)）。接受阿那白滞素治疗后，他的空腹胰岛素水平升高：基线时为 36 皮摩尔/升，三个月时为 53 皮摩尔/升，六个月时为 77 皮摩尔/升。同样，我们观察到他的空腹 C 肽水平也升高：基线时为 0.6 纳摩尔/升，三个月时为 1.1 纳摩尔/升，六个月时为 1.5 纳摩尔/升。在随访期间，他的体重、体育锻炼频率和饮食/热量摄入没有变化。未观察到副作用。
讨论
我们表明，在两例患有 2 型糖尿病的风湿病患者中，用于治疗复发性 RA 的阿那白滞素不仅控制了 RA 的临床表现，还控制了他们的代谢状态，证实了之前的报告，即 IL-1 阻断可能对患有 2 型糖尿病和炎症性风湿病的患者有帮助 [7]。
在两个案例研究中，我们的患者在引入阿那白滞素后均达到了持续的 DAS28 缓解，并且在随访期间未观察到任何副作用。IL-1β 在 RA 中高度表达，促进白细胞、内皮细胞、软骨细胞和破骨细胞的活化 [1]，而靶向 IL-1 可减轻炎症、关节损伤并减缓 RA 患者的放射学进展 [8]。此外，接受治疗的患者中未报告机会性感染 [8]。
糖尿病是一种因无法产生和利用胰岛素而导致的慢性疾病。与健康人相比，2 型糖尿病患者患冠状动脉疾病的风险高出 2 至 4 倍 [2,3]。另一方面，众所周知，类风湿性关节炎是心血管疾病 (CVD) 的独立风险因素，目前，心血管 (CV) 事件是类风湿性关节炎患者死亡的主要原因 [2,3

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