以性腺功能低下为特征的异位肾上腺皮质腺瘤：病例报告及文献综述
抽象的
目前关于异位肾上腺皮质腺瘤的病例及诊断资料较少，尤其对其对性腺功能的影响及定位诊断技术等方面的研究较少，本文报道一例典型的异位肾上腺皮质腺瘤病例及治疗随访资料，并对目前已有的31例异位肾上腺皮质腺瘤的文献进行复习。
一名 27 岁的中国女性患者因高血压、高血糖和原发性闭经入院。患者被功能诊断为 ACTH 独立的 CS 和低促性腺激素性性腺功能低下。放射学评估，包括计算机断层扫描 (CT) 和功能成像，发现左肾门处有一肿块。手术切除后的组织学评估证实肿块为异位肾上腺皮质腺瘤。随后 3 个月的随访未显示疾病复发的迹象，皮质醇轴迅速恢复，性腺轴部分恢复。综述：我们的文献综述显示，皮质醇腺瘤最常见的异位部位是肾门和肝区。最阳性的生物标志物是黑素 A，只有少数病例被诊断为功能性定位。
异位肾上腺皮质腺瘤在早期可能无症状，并可能影响性腺功能。治疗性腺功能低下的医生必须意识到，对有肿块的患者进行皮质醇水平检测和功能定位的必要性。
背景
库欣综合征 (CS) 是一种慢性病理性皮质醇增多症，可为内源性或外源性 [1]。内源性 CS 可分为促肾上腺皮质激素 (ACTH) 依赖性（ACTH 分泌病理性增加促进皮质醇生成）或 ACTH 非依赖性（肾上腺组织自主分泌过多皮质醇）[2]。ACTH 非依赖性 CS 约占内源性原因的 20%，更常见的是肾上腺腺瘤、肾上腺皮质癌，在少数情况下，由结节性肾上腺增生或原发性色素结节性肾上腺疾病引起 [3]。功能性异位肾上腺皮质腺瘤的发生是自主性 CS 的一种罕见来源，被定义为原位肾上腺以外的孤立良性肾上腺皮质组织。这些腺瘤主要位于肾门、椎体和肝脏等部位，少数位于胃窦和卵巢。此类表现通常最终导致 CS 的典型表现。通过相关激素检测和其他诊断措施诊断出 CS 后，必须确定其病因。尤其是，辨别肾上腺肿瘤的功能对于指导确定性手术干预至关重要。
虽然人们认识到皮质醇水平升高会对性腺功能产生影响，但鉴于此类病例罕见，皮质醇增多症对异位肾上腺皮质腺瘤患者的性腺的具体影响仍不明确。根据以儿童和青少年 CS 为中心的调查，我们旨在阐明其对性腺轴的影响。本报告回顾了异位肾上腺皮质腺瘤病例，整合了我们在临床上遇到的功能性异位肾上腺皮质腺瘤和促性腺激素性性腺功能减退症的见解。
病例介绍
来自中国南方某城镇的一名 27 岁女性患者出现原发性闭经，2014 年 18 岁之前未来月经。她的染色体鉴定为 46，XX，超声检查显示婴儿子宫。她被诊断为原发性闭经，在以雌二醇 1 毫克和地屈孕酮 10 毫克进行人工月经周期治疗后出现月经来潮。在过去 6 个月内，她出现脱发、疲劳、多饮、夜尿、心悸、皮肤变薄变红、肌肉无力、从蹲姿站起困难、眶周皮肤色素沉着变黑以及血压升高。抗高血压药物不能有效控制她的血压。她没有吸烟或饮酒史。体格检查：身高160厘米，体重68公斤，BMI 23.44，血压147/103毫米汞柱，脉搏128次/分，体温36℃。她呈满月脸，外貌多余，眶周色素沉着为咖啡色，面颊皮肤薄，浅表血管明显，水牛背，中心性肥胖，胫骨有瘀斑。神经系统检查无异常。
患者实验室检查总结见表1和表2。低剂量地塞米松抑制试验（DST）和高剂量DST均未能抑制皮质醇的产生。促性腺激素和性激素减少提示为促肾上腺皮质激素非依赖性性功能减退症，伴有促性腺激素分泌不足性腺功能低下。
妇科超声检查结果汇总见表3。垂体MRI未见明显异常。增强腹部CT示双侧肾上腺细长，未见结节及增生，左肾门内可见约2.9 × 1.8 cm软组织密度影。生长抑素受体PET/CT全身显像（68Ga-DOTA-TATE显像）示左肾门软组织肿块内有异常示踪剂蓄积（图1），提示为生长抑素受体阳性病变，怀疑为左肾门异位肾上腺皮质腺瘤。
图 1
68Ga-DOTA-TATE-PET/CT 图像显示左肾门处有一明显增强的肿块（箭头）
住院期间患者每日给予硝苯地平缓释片30 mg、利格列汀5 mg、达格列净10 mg、骨化三醇0.25 μg治疗。完成必备检查后接受腹腔镜肿瘤切除术。肿瘤大小2.5 × 2.0 × 1.0 cm，颜色为黄褐色。组织病理学检查证实为异位肾上腺皮质腺瘤。免疫组化染色示：a-Inhibin(+)、Calretinin(+)、MelanA(+)、Syn(+)、CgA(-)、CD99(-)、s-100(-)、EMA(-)、CK8/18(-)、P53(部分区域弱阳性)、Ki67(LI：约1%)。术后1周，清晨血浆皮质醇水平降至<0.8 ug/L，血浆ACTH水平升至4.79 pg/ml。术后患者给予泼尼松12.5 mg/d口服，逐渐减量，严格遵守用药方案及定期复查，未见明显不良反应。术后3个月停用糖皮质激素后，血皮质醇33.0 ug/L，ACTH 76.38 pg/ml，68Ga-Pentixafor PET/CT显像（CXCR4受体显像）未见明显异常浓度。本病例为异位皮质醇腺瘤手术切除后3个月，在高皮质醇血症状态后随访，发现性腺轴有所恢复，LH、FSH升高，GnRH兴奋试验可兴奋。 ACTH兴奋试验未完全兴奋，提示肾上腺皮质功能需进一步恢复，患者生育需求迫切，卵巢功能相对不足，后续给予GnRH冲击治疗，性腺逐渐恢复，月经逐渐规律。
文献综述
迄今已报道异位肾上腺皮质腺瘤31例（表4），其中异位肾上腺皮质腺瘤位于肾门外10例（33.3%），其次为椎区（30%）和肝区（33.3%），个别病例位于胃窦及卵巢。患者年龄5个月至75岁，最大直径8.5～8.8 cm。其中19例为无功能性异位肾上腺皮质腺瘤，多数病例为术后病理诊断，缺乏内分泌功能评估。在有详细病理结果的病例中，肾上腺皮质细胞表达的生物标志物的阳性率分别为：Melan A（79%）、A-抑制素（63%）、CYP17（11%）、CYP11B1（5%）、SF-1（5%）；Syn（68%）、CD56（16%）、HSD3B2（5%）。
讨论
异位肾上腺皮质腺瘤是 ACTH 非依赖性 CS 的极为罕见的原因。定位诊断，尤其是功能定位诊断，对于疾病的后续治疗非常重要，但由于疾病的隐匿性，经常被忽视。在报告的 31 例病例中，只有少数进行了功能定位诊断。我们的病例涉及一名 27 岁的中国女性，患有 ACTH 非依赖性 CS 和促性腺激素缺乏导致的原发性闭经。这是第一例使用 68Ga-DOTA-TATE 对异位肾上腺皮质腺瘤进行功能定位诊断的病例。肿瘤切除后使用 68Ga-pentixa 进行 PET/CT 随访，证实完全切除了产生皮质醇的肿瘤，随后肾上腺和性腺功能恢复。因此，早期诊断必须包括功能定位检查，有效识别高内分泌性肾上腺病变，以便尽早诊断和治疗，以防止因延迟治疗而导致性腺轴异常发育。
在胚胎生长过程中，异位肾上腺组织可存在于从性腺到肾上腺的路径上。据报道，50%的新生儿和1%的成年人有异位肾上腺组织[4]，异位肾上腺组织的临床特征由其激素分泌状态决定。大多数异位肾上腺组织会萎缩；少部分可能会增生，导致皮质醇分泌增加[5]。异位肾上腺皮质腺瘤是极为罕见的 ACTH 非依赖性 CS 病因。已发表的异位肾上腺组织常见的解剖位置包括乳糜池、肾脏、阔韧带、附睾和睾丸。脑、肺和胃也是异位肾上腺组织的罕见部位[6]。此外，在大多数儿童中，CS 的发病是隐匿的。高血糖和高血压等代谢疾病可能被忽视。58-85% 的成年人 [7] 患有高血压，而患有库欣综合征的儿童 [8,9] 患有高血压的几率则较低（47-49%）。因此，本例中的患者在早期阶段并未得到诊断。
CS 的定位诊断对后续治疗和预防疾病进展至关重要。CS 的筛查和诊断测试可评估皮质醇分泌状态：深夜唾液皮质醇 (LNSC) 可评估昼夜节律异常，隔夜 1 毫克 DST 或低剂量 2 天地塞米松试验 (LDDT) 可评估糖皮质激素反馈受损，24 小时尿游离皮质醇 (UFC) 可评估生物可利用皮质醇增加。在这种情况下，所有测试的敏感性均高于 90%；DST 和 LNSC 的敏感性率最高，UFC 的敏感性率最低。特异性略低于敏感性，其中 LNSC 特异性最高，而 DST 和 UFC 特异性最低 [10]。
CT扫描是定位异位肾上腺肿瘤的敏感方法。超过70%的肾上腺皮质腺瘤含有较高的细胞内脂质含量。当CT值小于10HU时，即可确定为富脂质肾上腺腺瘤，无需进一步进行影像学检查。如果腺瘤细胞内脂质含量较低，CT无法确定，则MRI可以更好地检测脂肪内的病变。研究表明，当平扫CT显示肾上腺病变CT值在10～20HU之间时，62%的病变可通过定量化学位移MRI确定为富脂质肾上腺腺瘤[11，12]。
对于功能性异位肾上腺组织的治疗，推荐采用根治性切除手术。但术前确认肿瘤的激素分泌状态是一个挑战。选择性静脉取样是一种高度敏感的方法，可用于定位各种神经内分泌肿瘤、区分肾上腺肿瘤的功能状态以及确定功能优势侧。肾上腺静脉血取样（AVS）可用于定位 ACTH 不依赖性 CS 患者的高功能结节。北京协和医院已报道两例使用静脉血取样定位异位肾上腺皮质腺瘤的病例：一例是 57 岁女性，患有左肾门肿瘤伴有 CS[10]，另一例是 40 岁女性，患有右侧卵巢肿瘤伴有 CS[13]。两人均成功接受手术治疗。其最关键和最广泛的用途是定位原发性醛固酮增多症（PA）[14]，检测敏感性和特异性分别为 95% 和 100% [14,15]。但肾上腺静脉血采样存在技术挑战。不同机构的成功率差异很大，从 42% 到 96% [16]，取决于医生的技能和经验，操作方法和结果评估不一致。
68Ga-DOTA-TATE 是一种选择性生长抑素受体 PET 示踪剂，用于评估高分化神经内分泌肿瘤 (NET) 的功能成像，NET 是一种源自具有肽功能的神经元和神经内分泌细胞的实体瘤。它已成为对不明原发性肿瘤进行初步诊断和定位的首选成像方式 [17]。目前，该技术主要用于异位 ACTH 依赖性 CS。一项研究表明，在 27 名患有 ACTH 依赖性 CS 的儿童和青少年中，进行了 68Ga-DOTA-TATE-PET/CT 检查，其中 18 名 (66%) 获得了阳性结果 [18]。然而，尚无关于将其用于异位肾上腺皮质腺瘤定位诊断的报道。在我们的病例中，术前 68Ga-DOTA-TATE-PET/CT 显示左肾门区存在阳性生长抑素受体病变。组织病理学检查证实该病变为异位肾上腺皮质腺瘤，提示68Ga-DOTA-TATE-PET/CT可用于鉴别异位肾上腺皮质腺瘤。
异位肾上腺皮质腺瘤可归类为 NET。免疫组织化学染色是区分此类肿瘤性质的重要工具。SF-1 被认为是指示肾上腺来源的最可靠和最特异的生物标志物，另一种广泛使用的具有高特异性和敏感性的生物标志物是 Melan A [19]。根据 2022 年 WHO 内分泌和神经内分泌肿瘤分类，绝大多数 NET 表达 INSM1、CgA 和 Syn 等生物标志物 [20]。我们对 31 例异位肾上腺皮质腺瘤进行了分析，发现肾上腺来源的生物标志物 SF-1（0/0）、Melan A（15/15）以及提示神经内分泌肿瘤来源的生物标志物 CgA（0/12）、Syn（13/13）、INSM1（0/0）均存在，括号中标明（生物标志物阳性的病例数/检测该生物标志物的总病例数）。在所有病例中，Melan A 肾上腺来源的阳性率为 100%，而 CgA 的阳性率为 0%，INSM1 未经检测。虽然 Syn 在我们的病例中阳性率为 100%，但它也经常在肾上腺皮质组织中检测到，表明其对 NET 的特异性较低 [19]。因此，尽管这些病例可能存在 NET 的迹象，但根据目前的定义，不能将这些病例明确归类为 NET。本例异位肾上腺皮质腺瘤的免疫组化染色结果显示：a-Inhibin(+)、Calretinin(+)、MelanA(+)、Syn(+)、CgA(-)、CD99(-)、s-100(-)、EMA(-)、CK8/18(-)、P53(部分区域弱阳性)、Ki67(LI: 约 1%)。这些结果也不足以进行 NET 分类。
除68Ga-DOTA-TATE-PET/CT外，近期报道显示CXCR4特异性PET示踪剂68Ga-pentixafor在识别功能性肾上腺皮质腺瘤方面显示出巨大的潜力。68Ga-pentixafor PET/CT的SUVmax > 8.6在区分患者的功能性皮质醇腺瘤与肾上腺增生及无功能性肾上腺腺瘤方面具有100%的准确率[21]。该方法可有效识别肾上腺高内分泌性病变，尤其是常规CT影像上难以发现和区分的较小病变，指导病变精准切除。对于多发性肾上腺病变，可确定有内分泌功能的优势侧，指导多发性肾上腺病变患者的手术决策。肿瘤切除后，也可作为判断手术治疗效果的方法。本病例由于确诊时本单位不具备开展68Ga-戊酸酯PET/CT检查的条件，因此术前未做此项检查。术后3个月复查68Ga-戊酸酯PET/CT，未发现局灶性高摄取病灶，此时患者未出现CS复发，证实患者体内的皮质醇瘤已全部切除。另外，68Ga-戊酸酯PET/CT可检查产生醛固酮的组织，有研究表明，68Ga-戊酸酯PET/CT检测醛固酮腺瘤的灵敏度可达88%~100%，特异度为78.6%~92%[21]。
本病例中，患者在术前有持续性低促性腺激素性性腺功能低下、原发性闭经、卵巢发育不良等症状，手术切除皮质醇瘤解除高皮质醇血症状态后，GnRH兴奋试验可兴奋，提示性腺功能部分恢复但恢复程度较低，考虑到患者既往LH和FSH较低可能与儿童期高皮质醇抑制下丘脑GnRH分泌有关。毕竟大多数儿童CS的发病是隐匿的，如果没有明显的CS症状和体征，高血糖、高血压等代谢状况可能会被忽视。有报道显示，儿童CS诊断前症状平均持续时间为1.7-2.5年[22]。过量的皮质醇可以通过多种机制影响性腺激素，比如减少下丘脑GnRH和垂体LH的释放。它还能降低性腺对 LH 的反应和 LH 受体的浓度。在恒河猴中，超生理剂量的泼尼松龙会抑制促性腺激素的分泌，但间歇性 GnRH 输注几乎完全逆转了这种抑制，这表明皮质醇可以抑制 GnRH 的分泌 [23]。在某些情况下，通过 HPA 轴产生的高水平糖皮质激素会导致性腺激素的合成和释放减少，抑制雌性动物的卵泡发育和排卵 [24]。研究表明，当糖皮质激素水平超过正常水平时，它们会通过糖皮质激素受体起作用，下调卵巢中的 LH 受体表达 [24]。患有库欣病的女性和接受长期超生理糖皮质激素治疗的女性均对 GnRH 的 LH 反应降低，这表明糖皮质激素也抑制了垂体促性腺激素对下丘脑输入的反应 [23]。
儿童异位CS占CS的不到1%，比库欣病少80倍[25]。持续的高皮质醇血症会逐渐影响性腺和相关器官的功能和发育。在我们的病例中，最明显的症状是闭经和子宫发育不全。闭经是儿童CS的主要症状之一。一项回顾性研究分析了59名因各种原因患有内源性CS的儿童和青少年；78%出现原发性/继发性闭经，38%出现性早熟，3%出现青春期延迟[26]。皮质醇水平升高会抑制雌激素对子宫的作用。研究表明，皮质醇增多症会显著抑制雌激素刺激的子宫生长。首先，皮质醇可能通过抑制雌激素对基因组的直接促生长作用来抑制子宫生长。其次，皮质醇可能抑制雌激素依赖性生长因子的分泌，或诱导子宫细胞对这些生长因子产生抵抗。这也可能通过降低雌激素受体的浓度来实现 [27]。在一项对 45 名库欣病女性的研究中，33% 的患者出现闭经，这与血清皮质醇水平较高、雌二醇和性激素结合球蛋白水平较低有关 [28]。虽然本研究中的一些病例雄激素水平升高，但闭经与血清雄激素水平无关。因此，库欣病中的闭经更可能是由皮质醇抑制 GnRH 介导的，而不是由雄激素过多症介导的。
本例患者异位皮质醇腺瘤切除术后三个月，高皮质醇血症状态结束后，随访发现性腺轴有所恢复，患者生育需求迫切，卵巢功能相对不足，随后给予GnRH脉冲治疗，性腺逐渐恢复，月经逐渐规律。
结论
异位肾上腺皮质腺瘤是一种罕见疾病，目前仅报告了31例。这些病例大多数是通过CT或MRI发现异位肿块，随后进行手术切除，随后进行组织病理学检查确诊为异位肾上腺皮质腺瘤。只有少数病例进行了功能定位诊断。由于疾病早期症状隐匿，容易被忽视，延误发现可能严重影响患者的生殖功能。因此，必须进行功能定位检查以尽早诊断，术后评估性腺功能对于采取适当的干预措施促进性腺功能恢复至关重要。
数据和材料的可用性
本研究期间生成或分析的所有数据均包含在发表的文章中。
参考
Raff H, Carroll T. 库欣综合征：从生理原理到诊断和临床护理。《生理学杂志》2015；593：493–506。
文章CASPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
Stewart PM，Newell-Price JDC。肾上腺皮质。引自：Melmed S、Polonsky KS、Larsen PR、Kronenberg HM 编辑。Williams 内分泌学教科书。第 13 版。费城：Elsevier；2016 年。第 489–555 页。
章节Google学术
Newell-Price J、Bertagna X、G

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