脱氧核糖核酸酶 I 治疗终末期阿尔茨海默病痴呆症的效果：病例报告
抽象的
阿尔茨海默病是导致痴呆症的最常见原因，其特征是脑组织逐渐丧失，导致淀粉样β蛋白积聚和认知功能严重下降。阿尔茨海默病的病因尚不清楚，现有的治疗方法疗效有限，特别是对于症状较严重的患者。
我们报告了一名 77 岁白人男性的病例，该患者患有严重痴呆和继发于阿尔茨海默病的行为障碍，接受美金刚治疗，并开始接受脱氧核糖核酸酶 I 的辅助治疗。在开始脱氧核糖核酸酶 I 治疗之前，我们的患者似乎处于昏迷状态，简易精神状态检查评分为 3 分，功能评估分期测试评分为 7 分。在获得家人的知情同意后，我们开始每天给他服用 120 毫克脱氧核糖核酸酶 I（1500 KU/mg）来治疗严重的认知障碍。
我们的患者在开始接受脱氧核糖核酸酶 I 治疗 2 天后，认知功能开始迅速显著改善。经过 2 个月的持续治疗，简易精神状态检查和功能评估分期测试得分分别为 18 分和 4 分。
背景
阿尔茨海默病 (AD) 是一种无法治愈的绝症，其特征是进行性神经退化和认知衰退，约占痴呆症病例的 60% 至 80% [1]。全球有超过 3000 万人患有 AD，如果不采取预防措施，预计患者数量每 20 年就会翻一番 [2,3]。AD 的病因尚不清楚；然而，淀粉样蛋白 β 的特征性积累可能与遗传和环境因素有关 [4,5]。
尽管已有多种药物获批用于治疗阿尔茨海默病的症状（多奈哌齐、利凡斯的明、美金刚和加兰他敏），但这种潜在疾病无法治愈，目前的治疗策略通常只能暂时缓解症状，对中度至重度阿尔茨海默病患者的疗效不佳 [6]。
本报告详细介绍了一名患有严重终末期 AD 的患者的病例，该患者在接受脱氧核糖核酸酶 I (DNase I) 治疗后症状显著改善，脱氧核糖核酸酶 I 是一种负责裂解人类和微生物 DNA（包括无细胞 DNA (cf-DNA)）的酶。治疗性 DNase I 是一种重组人脱氧核糖核酸酶 I 的纯化溶液，经美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗囊性纤维化患者的异常痰液粘度 [7]。由于 DNase I 是一种核酸内切酶，因此有人认为它在癌症治疗中具有有益作用；然而，其抗癌作用机制尚不完全清楚 [8,9]。
病例介绍
一名 77 岁的白人男性在就诊前 30 个月被诊断为继发于晚发型阿尔茨海默病的痴呆症，表现为行为紊乱、认知能力下降和日常生活活动能力下降。在初次诊断后约 14 个月，我们的患者开始接受每天 10 毫克美金刚治疗 [10,11]，但他的认知状况继续恶化，迅速发展为攻击性和脱抑制等行为变化，此外还有进行性遗忘综合征、失语症、运动迟缓、步态蹒跚、失去平衡和尿失禁。此外，我们的患者体重减轻了 20 磅，这通常表明 AD 患者的预后不良 [12,13]。对头颅磁共振成像 (MRI) 扫描的分析显示，体积减少与年龄相符，脑室周围白质有轻微变化（图 1）。
图 1
严重阿尔茨海默病患者的左额顶叶区域萎缩和广泛性神经胶质增生。图像 (a) 和 (b) 显示了阿尔茨海默病晚期患者的体积减少，脑室周围白质出现轻微变化。a 冠状 T1 加权磁共振成像扫描显示顶叶区域皮质明显萎缩。b 横向 T1 加权磁共振成像扫描显示双侧明显萎缩
开始美金刚治疗 13 个月后，我们患者的简易精神状态检查 (MMSE) 和功能评估分期测试 (FAST) 总分分别为 10 分和 5 分。他在时间和地点定位、注意力、记忆力和视觉空间构建方面得分下降，并且我们患者完成任务的速度明显变慢。
他在行走时转弯时会遇到更多困难，导致反复摔倒，并且意识水平不稳定，时而清醒时而神志不清。但是，他没有出现幻视或幻听。
再过 3 个月，也就是开始美金刚治疗后总共 16 个月，我们的患者的认知功能进一步恶化。我们的患者的意识水平不稳定。他的认知在明显的混乱和清醒之间波动，但他没有视觉或听觉幻觉。
他无法记住自己的姓名、日历日期、星期几、年份或地点，也无法认出家人。其他障碍包括言语不清、表达性失语、肠道/膀胱控制丧失以及协调性丧失，无法坐、站或独自行走。我们的患者对刺激没有反应，MMSE 评分为 3，FAST 评分为 7。一个月后，我们的患者的亲属知情同意接受 40 毫克人重组 DNase I（1500 KU/mg）口服治疗，每日三次，同时继续接受美金刚治疗（每日 10 毫克）。DNase I 耐受性良好，未出现不良反应或意外事件。
从 DNase I 治疗的第二天开始，我们的患者表现出了显著的认知改善，对时间和地点的定向能力有所提高，并再次识别和记住了家人的名字。他进一步能够自己穿衣服，包括系鞋带和扣纽扣，以及独立行走、自己吃饭和使用健身车。影响他步态的神经系统异常显著减少。他的 MMSE 评分从 3 大幅增加到 16，他的 FAST 评分从 7 降低到 5。然而，他在 MMSE 上对时间和地点的定向、记忆和视觉空间构造的评分仍然很低。
开始 DNase I 治疗后两个月（开始美金刚治疗后 19 个月），我们的患者的 MMSE 评分为 18，FAST 评分为 4。虽然视觉空间构建能力继续下降，但记忆力有一定改善。他能够更好地说话和与他人互动，识别亲戚，并积极关注电视节目。我们的患者还能够进行计算、弹钢琴、下棋和独立行走。
结论
本案例中，DNase I 治疗使我们的患者摆脱了终末状态，并显著改善了认知和行为功能，包括能够行走和几乎独立地完成日常任务。DNase I 被用作 FDA 批准的再利用药物 [14]。认知和运动功能的所有领域都得到了显著恢复，这表明 DNase 敏感靶点可能参与了 AD 症状的产生。
游离 DNA（包括细菌来源的 DNA）可能就是这样的一个靶点 [15]。循环游离 DNA 已被观察到在不同疾病状态（包括癌症、中风等）的进展和维持中发挥重要作用 [16,17]。我们之前的研究表明，其可能作为移植物抗宿主病的治疗靶点 [18]。
虽然关于血清和血浆 cf-DNA 的来源有各种各样的说法，但许多研究人员推测它是由细胞凋亡、坏死或两者兼而有之引起的，或者这种 cf-DNA 由癌细胞、微生物、造血细胞和/或中性粒细胞分泌 [19]。然而，cf-DNA 在这些疾病进展中的生理作用仍有待发现。一些人认为这种作用本质上是机械性的，会增加血液粘度并导致缺血，而另一些人则认为细胞对 cf-DNA 的吸收与转移

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