替诺福韦对患有慢性乙型肝炎和核苷（酸）多药耐药的肾移植患者的疗效和安全性：病例报告
抽象的
五种核苷（酸）类似物用于治疗慢性乙型肝炎。对于接受肾移植的慢性乙型肝炎患者，理想的核苷（酸）类似物疗法必须确保病毒学抑制并将肾脏损伤降至最低。然而，对核苷（酸）类似物的耐药性经常导致病毒学突破、肝炎发作和复杂的移植肾恶化。不适当的耐药性挽救疗法可能随后导致乙型肝炎病毒多药耐药性。目前，替诺福韦用于治疗接受肾移植的慢性乙型肝炎患者。在该领域，我们首次报道了替诺福韦加恩替卡韦的联合疗法，用于治疗对核苷（酸）类似物多药耐药的肾移植慢性乙型肝炎患者。
患者为50岁男性，患有慢性乙型肝炎，接受肾移植后接受核苷（酸）类似物序贯单药治疗和联合治疗。监测病毒学参数、肝酶学和肾功能。通过序列分析发现耐药突变。该患者在132个月内接受了核苷（酸）类似物的序贯单药治疗和不适当的联合治疗，导致多药耐药和肾功能损害。患者于106个月接受恩替卡韦和阿德福韦酯治疗，导致乙型肝炎病毒载量下降，肝功能正常，肌酐清除率稳定。由于病毒载量反弹和肌酐清除率显著下降，患者于133个月接受替诺福韦和恩替卡韦治疗。8周后，患者乙型肝炎病毒DNA降至检测不到，肝功能正常，肌酐清除率改善。与阿德福韦联合恩替卡韦治疗相比，替诺福韦联合恩替卡韦治疗具有更强的抗病毒作用，可显著减少耐多药病毒，并最大限度地减少肾脏损害。
对于接受肾移植的慢性乙肝患者，应避免使用耐药屏障较低的抗病毒药物进行序贯单药治疗，以恩替卡韦作为初始治疗是更好的选择。对于这种多重耐药的情况，替诺福韦加恩替卡韦联合治疗是安全有效的。
介绍
全球约有3.5亿至4亿人慢性感染乙型肝炎病毒(HBV)[1,2]。由于病毒复制和宿主免疫反应，这些患者可能发展为进行性慢性乙型肝炎(CHB)。治疗CHB的药物包括干扰素(IFN)和核苷(酸)类似物(NAs)。IFN的优点是没有耐药性和可以通过免疫介导控制HBV感染，但其缺点包括严重的副作用、女性患者在怀孕期间禁用以及在失代偿性肝硬化或自身免疫性疾病患者中加重病情。特别是，器官移植患者应避免使用IFN，因为存在急性排斥风险[1,3]。因此，肾移植的CHB患者应同时接受免疫抑制剂和NAs治疗，而不是使用IFN。
核苷类药物可分为核苷类（拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和恩替卡韦）和核苷酸类（阿德福韦和替诺福韦）。目前，全球共有 5 种核苷类药物获批用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）[1,2]，即拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。在中国，2005 年之前拉米夫定是唯一可用于治疗 HBV 感染的抗病毒药物，2005 年至 2007 年间阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定获批用于治疗 CHB[4]，2012 年开始使用替诺福韦治疗 HBV 耐药。由于成本限制、处方规定或两者兼而有之，中国相当一部分医生仍然开始使用耐药门槛较低的核苷类药物单药治疗，包括拉米夫定、阿德福韦和替比夫定。这些不充分的治疗方法可能会诱发乙肝病毒耐药，甚至多重耐药。目前，对出现耐药突变的慢性乙肝患者，建议进行联合治疗。理想的联合治疗应包括不同作用机制的药物，如恩替卡韦和阿德福韦或恩替卡韦和替诺福韦的组合[2]。
肾移植是终末期肾病的最佳治疗方法。肾移植受者中 HBV 感染仍然是一个主要问题，因为 CHB 复发是移植后死亡的重要原因。与 IFN 相比，NAs 目前是治疗肾移植后 CHB 的更有效和安全的方法。然而，多种因素限制了 NA 的使用，包括肾损伤风险、耐药屏障低以及不同 NA 之间的交叉耐药突变[2,5,6]。传染病医生并不完全了解耐药的基本原理或这种情况下肾损伤的管理策略，因此，不充分的 NA 治疗会增加肾损伤的风险，产生多药耐药性，甚至导致肝病进展。
本文介绍一位接受肾移植的慢性乙型肝炎患者，该患者在接受核苷类似物治疗期间出现病毒突破、多药耐药和复杂的肾功能衰退。最后，采用替诺福韦和恩替卡韦联合治疗，患者体内 HBV 载量降至检测不到水平，肾功能得到改善。
病例介绍
一名 50 岁的中国男性患者因慢性肾衰竭和慢性乙型肝炎接受肾移植手术。患者患有肾小球肾炎并发肾衰竭，未检测到 HBV 标志物，并接受了两年的血液透析。最后接受了肾移植手术。肾移植术后常规给予免疫抑制和抗排斥治疗，即霉酚酸酯、他克莫司和泼尼松龙。由于他克莫司的副作用，患者术后出现 2 型糖尿病并发症，使用胰岛素控制高血糖。在血液透析期间，患者的乙肝表面抗原、乙肝 e 抗原 (HBeAg)、乙肝核心抗体和 HBV DNA（CobasAmplicor，罗氏诊断公司，瑞士巴塞尔；定量下限：60IU/ml）呈阳性，肝酶正常，诊断为无症状 HBV 感染。患者39岁，患有活动性乙型肝炎，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高，但肌酐清除率 (CC) 正常。立即给予拉米夫定100mg/d单药治疗，此时间点为1个月（图1）。2005年之前，拉米夫定单药治疗是唯一选择。51个月后检测到病毒学突破和肝炎发作，并通过序列分析（Applied Biosystems 3500系列基因分析仪；Life Technologies，加利福尼亚州卡尔斯巴德，美国）检测到拉米夫定耐药。进行了一系列单药治疗，即阿德福韦10mg/d，共8个月，替比夫定600mg/d，共8个月，恩替卡韦1.0mg/d，共17个月。不幸的是，3年间患者HBV载量增高（103to 104IU/ml），HBeAg阳性，ALT值在3倍正常上限（ULN）内波动。序贯单药治疗导致病毒学突破、耐药突变、部分病毒学应答，因此选择联合治疗。第87个月患者服用了不合适的方案，即拉米夫定100mg加恩替卡韦1mg/d，试图抑制HBV并避免持续的肾脏损害。治疗后，2个月后病毒载量降至100IU/ml，但104个月时又反弹至2.6×103IU/ml，再次检测到rtL180M和rtM204V的耐药突变。肾功能显示血肌酐水平在ULN，CC为59.5ml/min。 2011年，替诺福韦在中国尚未获批，因此在106个月时改为每日1mg恩替卡韦加10mg阿德福韦来抑制病毒载量，3个月后病毒载量降至130IU/ml，CC维持稳定，在59.5-73.6ml/min之间波动，114个月时病毒载量为80IU/ml（定量下限：20IU/ml），CC为58.5ml/min。但133个月时病毒载量反弹至480IU/ml，CC降至50.5ml/min，经序列分析（Applied Biosystems 3500 Series Genetic Analyzer及Pyrosequencing PSQ 96MA；Life Technologies）发现多重耐药突变，分别为rtL180M、rtM204V、rtA181T 30%/V 20%/wt 50%及rt T184G 40%/wt 60%，立即选定133个月时恩替卡韦0.5mg加替诺福韦300mg/d联合治疗，病毒载量及血肌酐逐渐下降，CC相应升高。四个月后，接受恩替卡韦联合替诺福韦治疗，HBV DNA 降至检测不到水平，<20IU/ml，ALT 和 AST 正常，CC 76.5ml/min（图 1 和 2）。
图 1
核苷（酸）类似物治疗期间的丙氨酸氨基转移酶和肌酐清除率。由于各家医院的不同医生在不同时期分别参与核苷（酸）类似物治疗，因此未记录1个月至60个月的肝酶、肾功能和DNA负荷等参数。核苷（酸）类似物治疗期间丙氨酸氨基转移酶水平出现波动。肌酐清除率两次最低值出现在104个月和133个月。框中显示经序列分析的核苷（酸）类似物耐药突变。LVD，拉米夫定；ETV，恩替卡韦；ADV，阿德福韦；LdT，替比夫定；TDF，替诺福韦；wt，野生型。
图 2
核苷（酸）类似物治疗期间乙肝病毒DNA和乙肝e抗原水平。104个月和133个月出现病毒载量反弹。106个月开始采用恩替卡韦1mg每日加阿德福韦10mg每日联合治疗，抑制病毒载量。133个月发现多药耐药突变，即rtL180M、rtM204V、rtA181T 30%/V 20%/wt 50%和rt T184G 40%/wt 60%。因此，在此时间点立即选择恩替卡韦0.5mg每日加替诺福韦300mg每日联合治疗。病毒载量逐渐下降，肌酐清除率相应升高。
讨论
肾移植术后慢性乙型肝炎患者理想的NAs治疗必须保证病毒学抑制，HBV DNA低于检测限，肾脏损害最小化，从而阻止肝病进展，维持肾移植后的抗排斥治疗。但NAs耐药常导致病毒学突破、肝病急性加重和移植肾的复杂恶化。耐药性的出现和随后的挽救治疗的需求增加了发生HBV多药耐药的风险。本报道的1例肾移植术后慢性乙型肝炎患者接受NAs序贯单药治疗及不适当的联合治疗，导致多药耐药和肾功能损伤。在106个月给予恩替卡韦加阿德福韦的替代联合治疗。由于HBV载量反弹和CC显著下降，在133个月给予替诺福韦加恩替卡韦联合治疗。8周后，HBV DNA低于检测限，肝功能正常，CC改善。与阿德福韦酯联合恩替卡韦治疗相比，替诺福韦酯联合恩替卡韦治疗具有更强的抗病毒疗效，可有效治疗肾移植患者的耐多药病毒，并最大程度减少肾脏损害。
所有核苷类似物均由肾脏清除，建议根据患者的CC（药品说明书中列出）调整剂量。由于2011年替诺福韦尚未在中国获批，我们选择在第106个月使用恩替卡韦加阿德福韦联合治疗，以抑制HBV复制并维持稳定的CC。如果CC <50ml/min，则根据阿德福韦的药品说明书同时调整阿德福韦的剂量。但由于我们患者的CC在整个治疗期间均 >50ml/min，因此未调整阿德福韦的剂量。恩替卡韦1mg加阿德福韦联合治疗导致28个月期间病毒载量较低，CC大致正常。不幸的是，这种联合疗法并不能完全抑制HBV复制，最终导致病毒反弹和肾功能减退。
恩替卡韦和替诺福韦是强效的HBV抑制剂，耐药屏障较高，被推荐作为CHB患者的一线单药治疗[1，2]。但恩替卡韦在拉米夫定或替比夫定耐药病例中的疗效较低，因此替诺福韦可能是拉米夫定耐药患者（包括肾移植患者）的更好选择[5]。对于多药耐药患者，可能优先考虑替诺福韦联合恩替卡韦[2]。因此，在本病例中给予替诺福韦联合恩替卡韦抑制多药耐药，并在4个月内导致HBV DNA和HBeAg迅速下降以及肾功能改善（图1和2）。
目前替诺福韦用于治疗肾移植或慢性肾脏病的CHB患者，如2011年Daudé的研究和Das的病例报告[6，7]。替诺福韦治疗在抑制HBV和维持肾功能方面表现出良好的疗效。最近，Pipili等提出替诺福韦是耐药肾移植患者的更好选择[5]。在我们的报告中，替诺福韦治疗一例肾移植CHB患者同样安全有效，与之前的结果一致。此外，Das的病例报告显示，一例肾病综合征合并HBV感染的患者接受替诺福韦联合拉米夫定治疗，蛋白尿得到控制，肾功能稳定[7]。Das的数据与我们这次报告的数据相似，替诺福韦在抑制HBV的同时改善了肾功能。
替诺福韦的副作

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付1元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付1元