他莫昔芬对肢端肥大症和激素受体阳性乳腺癌的双重治疗：病例报告
抽象的
建议使用辅助内分泌疗法治疗激素受体阳性乳腺癌。芳香化酶抑制剂可能通过调节生长激素/胰岛素样生长因子 1 产生显著的肌肉骨骼不良反应，而他莫昔芬可减少胰岛素样生长因子 1 的产生。我们描述了一名患者使用他莫昔芬成功治疗激素受体阳性乳腺癌和肢端肥大症的病例。
一名 57 岁的白人女性患有激素受体阳性乳腺癌，被诊断出患有肢端肥大症。她接受了阿那曲唑辅助内分泌治疗，但由于严重的关节痛，她无法忍受这种药物，因此改用他莫昔芬。开始服用他莫昔芬后不久，患者的肌肉骨骼症状得到缓解，胰岛素样生长因子 1 水平恢复正常。自开始服用他莫昔芬以来，她的肢端肥大症和乳腺癌一直处于缓解状态。
本病例突出了他莫昔芬疗法在治疗激素受体阳性乳腺癌和肢端肥大症方面的双重益处。与阿那曲唑不同，他莫昔芬具有降低胰岛素样生长因子 1 水平的益处，这凸显了其在治疗激素受体阳性乳腺癌期间减少不良肌肉骨骼症状的优势。我们首次报道使用他莫昔芬单药疗法成功治疗肢端肥大症和激素受体阳性乳腺癌。虽然他莫昔芬可能为对常规生长激素降低疗法没有反应或不耐受的肢端肥大症患者提供额外的口服选择，但还需要进一步研究。
背景
肢端肥大症是一种由生长激素过量分泌引起的慢性疾病，最常见的原因是垂体腺瘤，伴有特征性的骨骼和软组织变化。肢端肥大症患者容易患上多种合并症和并发症。肢端肥大症伴有肿瘤发生率增加仍存在争议，但此前已发现乳腺癌发生率增加 [1]。在接受抗肿瘤药物治疗期间，生长激素水平保持升高的肢端肥大症患者的癌症死亡率较高，而生长激素水平降低的肢端肥大症患者的死亡率与一般人群相似 [2]。
建议对所有侵袭性乳腺癌进行激素受体（即雌激素受体 [ER] 和孕激素受体 [PR]）检测，因为这可以预测哪些患者可能受益于辅助内分泌治疗。由于 ER 阳性乳腺癌预示着晚期复发的风险增加，最近的美国临床肿瘤学会 (ASCO) 临床实践指南建议使用芳香化酶抑制剂 (AI) 或他莫昔芬进行辅助内分泌治疗，总共 10 年 [3]。不幸的是，AI 与严重的肌肉骨骼不良反应有关，包括多达 61% 的使用者出现骨痛和关节痛，多达 20% 的患者因疼痛而停止治疗 [4]。虽然已经提出了 AI 引起的关节痛的几种潜在病因 [5]，但一种有趣的可能性是 AI 疗法调节生长激素 (GH)/胰岛素样生长因子 1 (IGF-1)，随后产生不良的肌肉骨骼影响。研究表明，AI 疗法会导致接受乳腺癌治疗的女性 IGF-1 水平升高和关节痛发生率增加，而他莫昔芬作为辅助疗法时可降低 IGF-1 水平和肌肉骨骼副作用的总体发生率 [6]。
病例介绍
一名 57 岁的白人女性，既往有阻塞性睡眠呼吸暂停、非毒性多结节性甲状腺肿和高血压病史，接受了常规乳房 X 线摄影，结果显示右侧乳房局部不对称；随后在超声检查中被确诊为不规则、低回声实性肿块，边缘不清，直径为 14 毫米。活检显示为浸润性导管癌，1 级，ER 100%，PR 100%，HER2/neu 1+，Ki-67 指数为 5%。患者接受了部分乳房切除术和前哨淋巴结活检，随后接受了放射治疗。
随后，患者被转诊至我们的内分泌诊所治疗骨质减少，当时我们注意到她具有与生长激素过量相符的特征，包括额叶凸出、下颌突出、牙齿间距宽、声音低沉、手掌出汗以及手脚增大。症状方面，她指出发作性头痛和手部出汗，但否认关节痛或戒指、鞋子或帽子尺寸变化。此时生长激素过量的生化评估显示，LC/MS 检测的 IGF-1 水平为 535 ng/mL（参考范围 50-317 ng/mL，Z 分数 > 3），早晨空腹生长激素水平为 1.57 ng/mL（参考范围 0.01-3.61 ng/mL）。进行了两小时口服葡萄糖耐量测试，结果显示生长激素抑制失败，最低水平为 1.4 ng/mL。采用钆注射液对垂体进行动态 3 特斯拉磁共振成像 (3T MRI) 显示鞍区右侧存在细微不对称，未发现离散病变（图 1）。
图 1
垂体的 T1 加权动态 3T 磁共振成像显示鞍区右侧存在细微不对称，未发现局灶性病变
患者选择先治疗恶性肿瘤，然后再考虑对肢端肥大症进行根治性治疗。她开始接受乳腺癌辅助内分泌治疗，使用阿那曲唑，但出现严重关节痛，因此改用他莫昔芬，头痛和肌肉骨骼症状迅速缓解。开始服用他莫昔芬两个月后，患者的 IGF-1 水平恢复正常，并在继续接受他莫昔芬治疗期间保持在正常参考范围内超过 3 年（图 2）。在接受他莫昔芬治疗期间，她的生长激素水平在 1.4 至 2 ng/mL 范围内。最近，患者短暂停用他莫昔芬 3 个月，以查看这是否是她能量水平下降的原因；她的 IGF-1 水平从 249 升至 446 ng/mL，超出正常参考范围，且肢端症状复发，因此她重新开始服用他莫昔芬，IGF-1 水平逐渐恢复正常至 205 ng/mL。重新开始他莫昔芬治疗 3 个月后重复影像学检查，仍未发现离散鞍区病变。
图 2
阿那曲唑治疗前后以及他莫昔芬治疗期间的 IGF-1 水平 (LC/MS)。正常参考范围上限和下限 (50–317 ng/mL) 以虚线显示
鉴于患者对他莫昔芬的 IGF-1 反应良好，她选择继续药物治疗而不是手术探查。明年完成他莫昔芬疗程后，她更愿意转为口服奥曲肽以继续治疗肢端肥大症。至于她的乳腺癌，自诊断以来 4 年来她没有复发的迹象。
讨论
口服雌激素通过肝脏首过效应抑制肝脏 IGF-I 合成，但通过降低反馈抑制增加 GH 分泌 [7]。尽管循环 GH 总体增加，但 IGF-1 水平下降，这可通过口服雌激素介导的 GH 代谢作用抑制作用来解释。口服雌激素疗法通过诱导细胞因子信号传导抑制因子 2 (SOCS-2) 来减弱 GH 信号传导，从而通过 JAK/STAT 通路抑制 JAK2 磷酸化 [8]。与口服雌激素的这种作用类似，选择性雌激素受体调节剂 (SERM) 可作为肝脏的雌激素激动剂 [9] 并减少 IGF-1 的产生。这使它们在治疗激素受体阳性乳腺癌和肢端肥大症方面都具有独特的优势。一项对 17 名肢端肥大症患者（15 名男性，2 名绝经后女性）的研究表明，尽管接受了常规的降低 GH 的药物治疗，其 IGF-1 水平仍然升高，添加他莫昔芬后 IGF-1 水平平均降低了 90 ng/mL，47% 的受试者的血浆 IGF-1 水平恢复正常 [10]。他莫昔芬还降低了 19 名肢端肥大症患者中的 13 名（6 名男性，13 名女性）的 IGF-1 水平，21% 的参与者的 IGF-1 水平恢复正常 [11]。然而，他莫昔芬不会降低肢端肥大症患者的 GH 水平，因为 GH 的分泌仍然是自主的。在一项对 16 名患有难治性肢端肥大症的男性患者的研究中，尽管接受了常规疗法，添加克罗米芬柠檬酸盐（一种 SERM）后，IGF-1 水平降低了 41%，但导致 GH 水平无显著升高 [12]。
GH/IGF-1 轴在乳腺发育中起着不可或缺的作用；此外，当 GH 和 IGF-1 水平在实验中受到干扰时，可能会出现增生性

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