双重内皮素受体拮抗剂波生坦对糖尿病患者无法治疗的皮肤溃疡的疗效：病例报告
抽象的
难治性皮肤溃疡是糖尿病患者的一大负担。其发病机制是多因素的，越来越多的数据表明内皮素是糖尿病大血管和微血管病变的介质。本文我们描述了第一例报告的内皮素受体拮抗剂成功治疗糖尿病患者难治性皮肤溃疡的病例。
一名 85 岁的白人男性，有 30 年的 2 型糖尿病病史，出现多处皮肤溃疡，包括右脚跟溃疡。尽管进行了适当的治疗，但溃疡几乎没有改善，截肢风险很高。患者接受了双重内皮素受体拮抗剂波生坦治疗。治疗三周后，患者出现明显改善，21 周后所有溃疡均已愈合。血压、红细胞沉降率或血清氨基转移酶水平监测期间未观察到异常。
对于患有糖尿病相关难治性溃疡的患者，波生坦可能具有真正的益处，尤其是在预防截肢方面。此病例支持内皮素在糖尿病皮肤溃疡发病机制中的作用，并提示波生坦对此类患者有潜在益处。此病例报告引起了糖尿病专家和皮肤科医生的兴趣。
介绍
难愈性皮肤溃疡（尤其是影响足跟的溃疡）是糖尿病的主要并发症，常导致膝下截肢 [1,2]。这些溃疡的发病机制往往是多因素的，包括大血管病变（动脉供血不足）、微血管病变（神经病变和糖尿病皮肤微血管病变）和感染倾向增加 [3]。内皮素可能是糖尿病血管并发症发生的基础，越来越多的证据表明内皮素在糖尿病微血管病变和大血管病变的早期发病机制中发挥了作用 [4–6]。在本报告中，我们描述了口服双内皮素受体拮抗剂波生坦 [7] 成功应用于一名多发性难愈性皮肤溃疡（包括影响足跟的溃疡）的糖尿病患者。
病例介绍
我们的病人是一名 85 岁的白人男性，有 30 年的 2 型糖尿病病史。16 年后，他因中风导致右侧轻度偏瘫而被诊断出患有高血压，后来他通过放射疗法成功治愈了前列腺癌。十年后，肌电图显示以轴突为主的混合性周围多发性神经病。
患者在行走期间，由于长时间暴露在高温下，其右脚跟上出现了一个 2 厘米的溃疡，尽管进行了适当的伤​​口护理和血糖控制，但溃疡面积仍然增大。不到三个月后，患者无法行走，随后因充血性心力衰竭入院。
入院时皮肤检查示足跟溃疡广泛（图1A、1B），Wagner分级为Ⅲ级[8]。骶区、外踝及右踝屈曲处另出现3处褥疮，Wagner分级为Ⅱ级，边界清楚，呈坏死状，无肉芽组织，覆盖有脓性渗出物。
图 1
入院时、标准疗法后和波生坦治疗后的溃疡状态。（A 和 B）入院时 Wagner III 级足跟溃疡，显示跟骨暴露且具有炎性特征，肉芽组织非常有限，被化脓性恶臭渗出物覆盖。（C 和 D）经过三周的标准疗法后，情况几乎没有改善，经过五个月的常规局部和全身疗法后，溃疡仍为 Wagner III 级，影响整个后面部，跟骨部分暴露，但跟腱未受影响。（E）开始波生坦疗法并以维持剂量治疗两周后，足跟溃疡得到明显改善，足跟上出现明显的肉芽组织。（F）经过总共 21 周的波生坦疗法后，溃疡完全愈合。
常规检查提示患者可能因缺血性心脏病导致充血性心力衰竭。未进行超声心动图检查，心电图未显示心肌梗死的证据。患者的糖尿病控制不佳，中性鱼精蛋白锌胰岛素测量值为早上 40 IU，晚上 15 IU，糖化血红蛋白水平 >8%，需要调整胰岛素剂量并添加按需速效胰岛素。他还接受比卡鲁胺 50 mg/天、坎地沙坦 16 mg/天、呋塞米 20 mg/天、三氟柳胺 600 mg/天和羟苯磺酸钙 500 mg 每日两次治疗。这些药物在患者整个溃疡特异性治疗期间持续使用。
溃疡本身的治疗由患者的全科医生开始，患者每 12 小时口服环丙沙星 500 毫克，持续两个月。根据细菌敏感性测试的结果，三个月后继续使用克拉维酸加阿莫西林（875 毫克，每日三次）进行抗生素治疗，持续 15 天。患者还接受了己酮可可碱（600 毫克，每日两次）。一般伤口护理包括每周使用 Iruxol 和 Intrasite 水凝胶进行轻柔的机械和酶促清创。他对这种初始治疗的反应令人失望，脚跟溃疡仍为 Wagner III 级（图 1C 和 1D）。三个褥疮病变仍为 Wagner II 级。同时，他的一般状况恶化，并且血管手术是禁忌的。
鉴于患者对治疗缺乏反应、存在截肢风险且病情普遍恶化，在患者住院三个月后，医生在知情同意的情况下，以同情用药的方式开始使用波生坦。在波生坦治疗期间，医生停用了抗生素治疗，并且没有恢复使用。研究表明，波生坦可预防系统性硬化症患者和有指溃疡病史的患者发生新的指溃疡，剂量为 62.5 mg，每日两次，四周后剂量增加至 125 mg，每日两次 [9]。然而，考虑到患者的年龄和心脏病史，医生最初将波生坦剂量定为 62.5 mg，每日一次，持续一周，之后剂量增加至维持剂量，即每 12 小时一次，每日两次，每次 62.5 mg。维持剂量治疗两周后，所有溃疡均有改善，足跟溃疡（图1E）及右踝关节屈曲处溃疡可见明显肉芽组织，骶骨及外踝溃疡均迅速愈合，患者一般状况亦同步改善。
波生坦治疗21周后，右踝关节屈曲处溃疡及足跟溃疡愈合（图1F），患者可使用助行器行走，波生坦治疗耐受性良好，治疗期间监测血压、血沉、丙氨酸和天冬氨酸氨基转移酶未见异常，溃疡愈合后停用波生​​坦，至今未见复发。
讨论
在该患者身上观察到的一系列事件表明双重内皮素受体拮抗剂具有有益作用，因为在使用波生坦治疗的同时未开始其他已知或相关的治疗干预。然而，作为一份单独的病例报告，有几个局限性值得承认。伤口愈合受多种变量影响，在本例中不可能严格控制所有潜在混杂因素。此外，描述该患者神经和心血管状况（例如神经病变程度、踝臂指数）的数据有限。此外，这些溃疡的病因似乎很复杂，可能涉及多种病理过程。例如，肌电图记录了神经病变，可能与暴露于高温有关，这被认为是足跟溃疡的原因。在患者无法行走后，导致褥疮的压力很可能使所有溃疡持续存在，感染也可能是溃疡的原因。大血管病变也是下肢溃疡的一个可能诱因，糖尿病性皮肤微血管病变应被视为所有溃疡出现及其对标准疗法产生耐药性的共同潜在原因。虽然我们的患者患有充血性心力衰竭和外周水肿，但这些症状是在溃疡出现六周后出现的，我们认为，这些症状与病变的发展无关。
考虑到这些局限性，我们认为本病例报告为内皮素在糖尿病大血管和微血管病变的发病机制中发挥关键作用提供了更多证据。2 型糖尿病患者的血浆内皮素水平升高，与糖尿病血管疾病 [4,5] 呈正相关，包括糖尿病皮肤微血管病变，这会导致慢性足部溃疡的发展。据报道，在动物模型 [5] 和糖尿病患者 [10–14] 中使用内皮素受体拮抗剂后，大血管和微血管功能均得到改善，并且内皮素受体拮抗剂已被证明可以改善营养性皮肤微循环。本病例的观察结果，尤其是考虑到与波生坦给药相关的改善时间

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