深部脑超声神经调节对重度抑郁症的持久影响：病例报告
抽象的
严重抑郁症与胼胝体下扣带皮层过度活跃有关。非侵入性地直接刺激胼胝体下扣带皮层或相关回路的能力将最大限度地增加接受治疗的患者数量。为此，我们开发了一种基于超声波的设备，用于有效地非侵入性地调节深部脑回路。在这里，我们描述了这种工具对难治性抑郁症患者的应用。
犹他大学机构审查委员会批准的一项临床研究招募了一名患有严重难治性非精神病性抑郁症的 30 岁白人女性。该患者曾接受过电休克治疗，症状完全缓解但没有持续获益。磁共振成像用于将超声设备与受试者的大脑解剖结构配准，并评估神经对刺激的反应。每 4 秒向胼胝体下扣带皮层目标发射一次短暂的 30 毫秒低强度超声脉冲，导致目标内功能性磁共振成像血氧水平依赖性活动大幅下降。在对三个前扣带皮层目标进行反复刺激后，患者的抑郁症状在刺激后 24 小时内消退。之后患者至少保持缓解期 44 天。
该案例说明了超声神经调节精确接合深层神经回路并触发这些回路持久治疗重置的潜力。
试验注册 ClinicalTrials.gov，NCT05301036。注册日期：2022 年 3 月 29 日，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05301036
背景
有充分证据表明，胼胝体下扣带回 (SCC) 活动过度与抑郁症有关，而刺激 SCC 白质束可缓解症状 [1,2,3]。SCC 白质深部脑刺激对情绪有有益作用 [4]，但手术风险和植入导线的固定位置限制了其安全有效的应用 [5,6]。
低强度经颅聚焦超声是一种非侵入性且灵活的方法，可局部刺激深部脑结构 [7,8,9]。超声神经调节对于调节与情绪障碍有关的深部脑边缘回路具有特别的前景。
已有关于使用超声波进行深部脑刺激以调节情绪的概念验证研究 [10,11,12]，但这些研究显示其有效性和效果持续时间有限。这些结果可能有两个原因：(1) 由于颅骨衰减强烈，进入大脑的超声波强度有限 [13,14]；(2) 缺乏磁共振成像 (MRI) 引导，无法精确瞄准特定的深部脑目标。
为了克服这些限制，我们开发了一种新的阵列设备 Diadem，它可以直接测量和补偿头部和头发对超声波的衰减 [14]。这样，该设备就可以安全地将确定性的超声波强度传送到深部大脑目标，这在以前是不可能的。我们在 MRI 引导下将该设备应用于患有难治性抑郁症的患者的 SCC 和相关回路。值得注意的是，对三个 SCC 相关目标进行一次超声刺激可迅速缓解抑郁症状。在治疗后 44 天的最后一次评估中，受试者仍处于缓解状态。
病例介绍
患者为30岁白人女性，患有重度难治性抑郁症。诊断为对两种或两种以上适当的一线药物治疗无反应。通过迷你国际神经精神病学访谈（MINI）结构化访谈（7.0.0）确诊为复发性重度抑郁症。有心境障碍家族史，包括重度抑郁障碍、躁郁症和自杀。13岁时出现抑郁和焦虑。在14至29岁之间，她接受了心理治疗，并接受了舍曲林、布丙酮、西酞普兰、氟西汀、度洛西汀、曲唑酮、阿立哌唑、喹硫平、氯硝西泮、劳拉西泮、拉莫三嗪和锂等药物试验。她报告说，大多数药物最初对她有益处，但随着时间的推移，益处逐渐减少；氟西汀尤其与自杀意念明显增加有关，导致她首次住院治疗精神病。患者在围产期抑郁症恶化，并有两次活产和一次流产。她因自杀意念住院三次。没有自杀未遂、躁狂、物质使用障碍或精神病史，也没有明显的合并症。她的抑郁发作在 29 岁时达到严重程度[抑郁症症状快速清单自我报告 (QIDS-SR) 评分为 16，重度]。她接受了双额电休克疗法 (ECT) 治疗，在 8 个急性疗程后获得了显着改善：QIDS-SR 评分在急性疗程后 1 周下降至 4（缓解）。在接下来的一年里，她进行了 30 次 ECT 维持治疗。尝试减少治疗频率导致症状复发。由于认知和记忆问题而停止 ECT。此次对患者的评估和入选研究时，患者的六项汉密尔顿抑郁量表 (HDRS-6) 得分为 11，QIDS–SR 得分为 16。入选时以及整个研究期间，患者均接受安非他酮缓释片 (XL) 450 mg/天、度洛西汀 90 mg/天和锂缓释片 (ER) 450 mg/天两次的联合治疗。研究期间患者的用药方案未发生任何变化。没有证据表明患者存在发育或认知障碍。
本病例报告的目的是描述低强度经颅聚焦超声对难治性抑郁症患者的应用。我们通过功能性 MRI 验证了调制目标 SCC 的参与度（图 1），并报告了刺激后长达 44 天的 HDRS-6 评分进展（图 2）。
图 1
对人类有效的深部脑超声神经调节方法。a 应用于重度抑郁症患者。使用两组 126 个单独控制的换能器元件实现程序化电子聚焦，一组在头部左侧，一组在头部右侧。使用标准放射面罩将受试者的头部固定到位。在面罩内制作侧面窗口以确保超声波传播畅通无阻。使用冷凝胶介导耦合。b 治疗验证。将标准西门子柔性线圈放置在受试者头部上方。超声波以 30 毫秒的开启周期（650 kHz，1.0 MPa 峰值压力）传送到目标，然后是 4 秒的关闭周期（0.8% 占空比）。开启和关闭周期以 1 分钟的开启块呈现，然后是 1 分钟的无超声波关闭块，总共长达 10 分钟（另见c）。MRI 扫描仪在刺激期间获取 fMRI BOLD 信号。彩条显示与 ON 和 OFF 块之间的 BOLD 差异相关的 t 统计量。白色圆圈勾勒出 SCC 的大致位置。c ON 和 OFF 超声条件对血氧水平依赖性 (BOLD) 信号的调制。拟合模型 (红色) 假设标准血流动力学反应。d 控制刺激。为了控制与超声相关的潜在通用伪影，我们提供了一个刺激，该刺激具有与聚焦到 SCC 的刺激相同的波形和压力幅度，但没有聚焦（即换能器发射平面波）
图 2
非侵入性深部脑刺激能够改善重度抑郁症患者的情绪状态。在对 SCC 的三个不同目标进行 64 分钟主动刺激的单次治疗后，受试者的 HDRS-6 评分从 11 降至 0。在受试者接受监测的 44 天内，抑郁症一直处于缓解状态，最终 HDRS-6 为 0。插图显示了超声处理的 SCC 目标
超声波刺激阵列 Diadem 由位于头部相对两侧的两组超声波换能器阵列组成 [15]。这种配置使 Diadem 能够以电子方式将超声波聚焦到指定的深部脑目标，并补偿头骨、头发和耦合介质对超声波的衰减 [14]。
为了评估刺激对情绪状态的直接影响，我们使用 Diadem 在 2 小时的刺激过程中调节了该受试者扣带皮层的三个不同区域。传递到大脑的强度场的横向×纵向×轴向尺寸为 2.4 毫米×3.6 毫米×20.4 毫米 [蒙特利尔神经研究所 (MNI) 坐标系的 y、z 和 x 尺寸 [15]]。目标以后 SCC [16] [MNI 坐标 (0, 26.21, −8.11)（x、y、z 距离 MNI 中心坐标）]、前 SCC [MNI 坐标 (0, 34.21, −6.11)] 和膝前扣带回 [MNI 坐标 (0, 34.21, 3.11)] 为中心。选择这些目标是为了最大限度地提高调节 SGC 内白质束的概率 [4]。每个目标都用 650 kHz 的连续波进行超声处理，开启时间为 30 毫秒，关闭时间为 4 秒（占空比为 0.8%），平均持续时间为 2 分钟（范围为 20-180 秒）。在 Diadem 补偿头部和头发对超声波的衰减后，目标处的估计峰值压力为 1.0 MPa [14]。每个目标被超声处理十次，三个部位之间的顺序随机，总共 30 个刺激期，跨越 64 分钟的主动刺激。刺激强度保持在美国食品和药物管理局 (FDA) 510(k) Track 3 指南以下（峰值强度 < 190 W/cm2 和时间平均强度 < 720 mW/cm2）。
为了评估刺激的持久效果，我们收集了刺激前后的 HDRS-6 评分 [17]。超声治疗前的 HDRS-6 评分从 11 降至刺激后第二天的 0，表明有效缓解（图 2）。治疗后的第二天，受试者报告说：“这是三年来我第一次感觉像我自己；感觉我的大脑被唤醒了。” 效果是持久的，在最后一次评估时间点超声治疗后至少 44 天内，患者保持缓解状态（HDRS-6 = 0）。刺激后约 5 个月，她开始注意到抑郁症复发；在 5 个月的间隔内，药物治疗保持不变。
我们从行为和解剖层面评估了刺激的安全性。在行为层面，受试者完成了一份标准的刺激副作用临床问卷 [18]。受试者或主治精神科医生均未发现任何不良反应。受试者完成了副作用总体评估 (GASE) 调查，报告称没有与治疗相关的副作用（表 1）。此外，受试者的脑部 T1 加权或 T2 加权 MRI 均未观察到异常。
讨论和结论
我们报告称，在对与 SCC 相关的深部脑靶点进行直接超声调节后，抑郁症得到了快速且持续的改善。刺激后，抑郁症缓解持续至少 6 周。未发现任何安全问题或副作用。
与现有的神经调节装置相比，该方法具有三个显著的优势：（1）以非侵入性的方式向深部脑目标传送刺激，（2）提供精确灵活的电子靶向，（3）向目标传送可控的刺激强度[14]。
使用功能性磁共振成像 (fMRI)，我们进一步证明该设备显著且实质性地激活了指定的深层大脑目标、SCC 及其相关电路。刺激导致目标处的 fMRI BOLD 活动显著减少，这表明 SCC 受到抑制。这种影响仅在主动刺激期间观察到，而在假刺激期间则未观察到。
这一发现表明，经颅聚焦超声具有作为直接和持久复位故障电路的强大方式的潜力。然而，本病例报告无法证明因果关系。这种方法必须在未来的随机对照临床试验中进行验证，其中包括相应的假刺激。经颅聚焦超声的适当假刺激已开始开发 [19]。
该方法不仅限于调节 SCC；本文介绍的超声阵列装置能够调节整个深部脑的目标 [15]。例如，该装置可以针对患有慢性疼痛的患者的丘脑腹后内侧核或腹后外侧核 [20,21]。
先前的研究 [12,22,23] 已将经颅低强度超声安全地应用于人体受试者，但头骨的强烈像差特性严重限制了传输强度的可预测性 [24]。经颅超声传输的不确定性可能会引发安全问题，因为对头骨超声衰减的过度补偿可能会导致机械或热组织损伤。Diadem 使用透射扫描测量个人头骨和头发的声学特性，并相应地调整传输的超声刺激 [14]，使操作者能够有效地传输不超过既定安全限度的刺激。本研究中传输的超声强度限于 FDA 510(k) Track 3 安全超声成像安全指南 [25]：空间峰值时间平均强度小于 0.72 W/cm2，空间峰值脉冲平均强度小于 190 W/cm2。
现已确定，足够持续时间和强度的超声波可在目标回路中诱导持久的神经可塑性效应 [11,12,26,27,28,29,30,31,32]。据信这些效应至少部分是由神经胶质细胞的激活及其对突触过程的影响所介导的 [33]。这种通路和相关的分子通路为持久的回路重置提供了独特的机会，类似于电休克疗法或反复应用经颅磁刺激，但现在以有针对性的方式直接应用于所涉及的深部脑回路。这种方法有望提高神经调节治疗的有效性和安全性，为功能失调的深部脑回路提供针对性的患者特异性重置。
数据和材料的可用性
根据通讯作者的合理要求，将提供匿名患者数据。
参考
Drevets WC、Savitz J、Trimble M。情绪障碍中的膝下前扣带皮层。CNS Spectr。2008；13(8):663–81。https://doi.org/10.1017/s1092852900013754。
文章PubMedPubMed CentralGoogle Scholar<

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