沙利度胺治疗难治性溃疡性结肠炎期间发生早发首发精神病：病例报告
抽象的
炎症性肠病和精神分裂症谱系障碍是复杂且多因素的疾病，其特点是发病年龄、临床表现和纵向病程差异很大。有多种证据表明免疫失调、胃肠道炎症和精神病之间存在不同的联系，但迄今为止，该领域仍然存在许多有争议的问题。
我们介绍一名患有难治性溃疡性结肠炎的 14 岁白人男孩的病例，他在首次发作精神病期间入住巴里综合医院儿童神经精神病科。他在接受沙利度胺治疗期间出现急性精神病症状，沙利度胺是一种用于难治性炎症性肠病实验治疗的免疫调节药物。停用沙利度胺并重新开始口服美沙拉嗪。此外，还开始使用抗精神病药物和情绪稳定剂治疗，精神病症状逐渐改善。根据《精神障碍诊断和统计手册》第五版标准，经过 6 个月的随访，诊断为首次发作分裂情感性障碍部分缓解。在此期间，维持精神药物治疗和以美沙拉嗪为基础的胃肠道治疗，精神和胃肠道症状得到部分缓解。
我们认为，难治性溃疡性结肠炎和精神病可能代表了共同病理途径的不同表现。然而，也可以想象，沙利度胺可能在促进对分裂情感性障碍有特定易感性的个体表现出精神病症状方面发挥了作用。我们需要进一步研究，以加深我们对脑肠相互作用复杂性的认识，从而改善对共存的炎症性肠病和精神分裂症谱系障碍的管理。
介绍
精神分裂症谱系障碍被认为是一组具有多因素病因的异质性疾病。目前的证据表明，神经发育模型最能解释精神分裂症的发病机制，遗传背景和多种环境风险因素的相互作用可能导致疾病的发病机制。虽然早发病（13 岁之前）似乎相当罕见，但发病率在青少年时期增加，高峰年龄在 18 至 30 岁之间 [1]。尽管从神经生物学和现象学上讲，儿童期发病的精神分裂症与成人精神分裂症是连续的，但它是一种更严重的疾病，具有更明显的精神病前发育障碍、脑异常和遗传风险因素 [2]。
在过去的几十年中，多种证据支持自身免疫/炎症与精神分裂症谱系障碍之间的关联 [3,4]。临床病程的重叠，加上流行病学和遗传学关联，提出了自身免疫机制可能是某些精神病的根本原因的可能性，这可能提供新的治疗方法 [5]。近年来，关于自身免疫性疾病与精神分裂症之间关系的研究重点已缩小到胃肠道 (GI) 疾病 [6]。在肠道和大脑之间错综复杂的相互作用中，肠道微生物的正常生态平衡起着重要作用。据报道，肠道微生物组成和数量的紊乱，即所谓的肠道微生物群，与各种中枢神经系统疾病有关 [7]，目前的证据表明，益生菌补充剂可以改善轻度和中度抑郁症状 [8]。另一方面，最近发表的一篇系统评价发现，缺乏临床研究支持益生菌补充剂对精神分裂症患者的益处 [9]。进入二十一世纪，炎症性肠病 (IBD) 已成为一种全球性疾病，在新兴工业化国家发病率加速上升，患病率超过 0.3% [10]。溃疡性结肠炎 (UC) 是一种 IBD，表现为直肠和结肠粘膜弥漫性炎症，表现为腹痛、腹泻、出血和体重减轻。IBD 的发病机制尚不完全清楚，人们认为其源于先天和适应性免疫系统失调，导致遗传易感个体对共生菌产生异常炎症反应 [11]。UC 的发病率可能从每年每 100,000 人 0.5 到 31.5 不等，具体取决于研究人群；大多数 UC 患者在确诊时年龄在 30-40 岁之间，而儿童 IBD（发病年龄 < 19 岁）约占 5-25% 的患者 [12]。UC 的临床病程呈慢性，以加重和缓解期为特征，可能自发发生或经治疗后出现 [12]。UC 很少单独存在，而是患者随着时间推移而出现的复杂疾病矩阵的一部分 [13]。IBD 的精神共病是众所周知的，但迄今为止，这两种疾病之间的关系性质尚未完全了解，仍存在争议。IBD 中最常见的精神疾病是抑郁和焦虑，而关于其他疾病（如躁郁症和精神病）的数据有限 [14,15]。
在本文中，我们介绍了一名患有严重早发性 UC 的青少年患者的病例，该患者对常规疗法具有抵抗力，在接受沙利度胺治疗期间表现出早发性首次发作精神病 (FEP)。
病例介绍
2018 年 4 月，一名 14 岁的白人男孩因急性发作情感性 FEP 被转诊至巴里综合医院的儿童神经精神病学科。自 12 岁起，他出现了使人衰弱的肠道症状，如粘液出血性腹泻（腹泻频率 > 10 次/天）、里急后重和腹痛，导致严重残疾，损害了他的一般和社会健康。根据临床、实验室、仪器和组织学标准，他被诊断为患有 UC。按照“儿童溃疡性结肠炎管理指南” [16]，他接受了常规疗法（美沙拉嗪、泼尼松、甲硝唑、硫唑嘌呤和生物制剂如英夫利昔单抗和阿达木单抗）治疗，但无临床反应。在择期手术之前，开始使用沙利度胺进行药物治疗，作为原发性难治性 IBD 患者的一种非说明书选择，并逐渐观察到临床反应。两个月后，他出现急性发作的易怒情绪、睡眠需求减少、活动异常增加、行为和言语混乱以及思维改变，包括自尊心膨胀和缺乏洞察力的想法。这些症状促使停用沙利度胺并重新开始以美沙拉嗪为基础的治疗。在儿童神经精神病科入院后，我们发现他没有产科并发症、神经或精神疾病或药物滥用史，在这次急性发作之前也没有精神病理学症状。他的父母报告说，他早期儿童神经发育里程碑的实现正常，智商 (IQ) 评估正常。一般和神经系统检查、实验室检查和脑磁共振成像结果均在正常范围内。脑电图显示慢波，包括右颞叶和顶叶区域的孤立尖峰。症状略有改善后，他的行为出现严重混乱，包括概念混乱、幻听和幻视、妄想和多疑、敌意、社交和情感退缩、躯体担忧、焦虑和紧张。使用阳性和阴性症状量表 (PANSS) 进行精神病理学评估。他的 PANSS 总分为 115 分，而 PANSS 分量表评分为阳性 29 分、阴性 26 分和一般精神病理学症状 60 分。在获得适当的知情同意后，开始使用抗精神病药物和情绪稳定剂 (利培酮 6 mg/天、左舒必利 72 mg/天、丙戊酸 1000 mg/天) 治疗，导致精神病理学症状逐渐改善。在此期间，他的胃肠道症状保持不变，每天排便 2-3 次规律，无血液或粘液排出。
经过 6 个月的随访，使用利培酮（4 mg/天）和丙戊酸（1000 mg/天）进行精神药物维持治疗，确保症状得到部分缓解。他的 PANSS 总分为 71 分，阳性症状子量表得分为 11 分，阴性症状子量表得分为 21 分，一般精神病理症状子量表得分为 39 分。另一方面，只有美沙拉嗪能有效控制胃肠道症状（每天 2-3 次规律排便，无腹痛、腹泻或直肠出血）。因此，根据《精神障碍诊断和统计手册》第五版 (DSM-5) 标准，诊断为首次发作分裂情感性障碍部分缓解。
讨论
有多种证据表明，一部分精神病可能具有自身免疫成分 [5]，尽管其定义和治疗作用仍有争议。本病例报告支持以下观点：尽管分裂情感性障碍和 UC 的共存可能是偶然的巧合，但它们的共存、早发性和高严重性与越来越多的支持炎症、自身免疫和精神病之间关系的证据相符 [17]。因此，我们提出了一个问题：UC 是否是分裂情感性障碍的风险因素，以及/或者这两种不同的临床状况是否可以被视为共同途径的两种不同表现。我们患者的临床病史表明，在没有精神分裂症谱系障碍的其他风险因素（亲属中的精神病、产科并发症、神经发育早期异常、学业或社会心理功能逐渐受损）的情况下，UC 比精神病发作早了大约 2 年。这种时间关系提示存在免疫介导的精神病风险，一项大型丹麦研究 [18] 也证明了这一点，该研究表明，包括 IBD 在内的几种自身免疫性疾病与确诊后 4-5 年内患躁郁症或精神分裂症的风险增加有关。此外，一些先前的数据支持以下假设：儿童期中枢神经系统感染与精神分裂症风险增加之间存在关联，而这种关联与出生后病毒感染引发的细胞因子和趋化因子等免疫介质异常或抗体升高有关 [19]。另一方面，精神分裂症和免疫疾病有一些共同的遗传因素。多基因风险评分分析表明，精神分裂症和以免疫失调为特征的不同疾病共享一系列遗传因素 [20]。事实上，对精神分裂症的研究揭示了环境驱动的免疫激活和基因编码的免疫功能障碍之间的复杂关联。肠粘膜是复杂的肠道免疫系统的一部分，拥有多种免疫细胞 [21]。作为人体最大的免疫器官，胃肠道是调和有关自身免疫反应和胃肠道相关产物如何致神经病变的假说的合理连接点。胃肠道炎症会影响内皮通透性，并为肠道衍生产物穿透血脑屏障提供一种途径。如果发炎肠道中产生的自身抗体能够穿过受损的血脑屏障，这些有缺陷的屏障可能尤为重要 [6,22]。尽管越来越多的证据表明，肠道通透性增加和随后的免疫激活在各种精神疾病的病理生理学中起着重要作用 [23]，但迄今为止，“肠漏”假说仍需要进一步证实。
此外，考虑到不同年龄段的 IBD，一些作者提出，尤其是在年轻患者中，遗传因素可能比免疫系统、环境因素和肠道菌群组成等其他因素发挥更重要的作用 [24]。基于这些观察，我们假设 IBD 特征性遗传易感性增加也可能增加患精神病的风险，而 UC 和分裂情感性障碍的共存可能源于源于脑

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