免疫球蛋白/组胺复合物对伴有慢性自发性荨麻疹的惊恐障碍的治疗效果：一例报告
抽象的
恐慌症和惊恐发作是精神病学中最常见的两个问题。有研究表明过敏性疾病和恐慌症之间存在心理免疫学相关性。组胺 H1 受体拮抗剂已被建议作为治疗恐慌症的替代药物。选择性血清素再摄取抑制剂抗抑郁药可同时改善慢性自发性荨麻疹 (CSU) 和恐慌症。抗组胺药氯苯那敏也可治疗恐慌症。免疫球蛋白/组胺复合物是一种组胺固定的免疫球蛋白制剂，据报道可有效治疗 CSU。本病例报告描述了使用免疫球蛋白/组胺复合物疗法成功治疗一名同时患有恐慌症和 CSU 的患者 23 年的过程。
本报告描述了一名 52 岁的韩国女性患者，她患有伴有恐慌症的 CSU 已有 23 年。在治疗前后进行了基本过敏测试（血液测试和皮肤点刺测试）以评估过敏情况。还进行了多重过敏吸附试验 (MAST) 以检测过敏原特异性 IgE 水平。使用荨麻疹严重程度评分系统评估 CSU 的临床严重程度。诊断访谈系统地评估了 DSM-V 概述的诊断标准，并在治疗前、治疗期间和治疗后使用贝克抑郁量表 (BDI-2) 评估抑郁症，使用状态特质焦虑量表 (STAI) 评估焦虑症，使用贝克绝望评分 (BHS) 评估绝望症。患者每周皮下注射 2 ml Histobulin™（12 mg 人免疫球蛋白/0.15 µg 组胺复合物）来治疗 CSU。第三次注射后 CSU 得到初步改善。注射Histobulin™第27次后，患者症状体征消失，停用过敏药物。随着CSU的缓解，过敏性鼻炎也完全消失。治疗中及治疗后，感冒发作频率明显减少。惊恐障碍的用药频率和临床表现的发展与CSU的临床严重程度同步变化。并且，患者临床表现消失，CSU缓解的同时停用了惊恐障碍药物和失眠安眠药。心理评估中，BDI、STAI和BHS评分均相应改善。
免疫球蛋白/组胺复合物可有效治疗该患者的 CSU 和伴随的恐慌症，并可有效治疗某些类型的恐慌症。考虑到组胺和免疫球蛋白/组胺复合物的作用机制以及患者的临床进展，组胺似乎与该病例中的恐慌症有关。组胺介导综合征的概念（包括过敏和精神疾病）表明可能需要更广泛的疾病身份。有必要进一步研究恐慌症的免疫发病机制和免疫球蛋白/组胺复合物的作用机制。
背景
恐慌症和惊恐发作是精神病学中最常见的两种问题 [1]。恐慌症的特征是反复发作、意想不到的惊恐发作。《精神健康障碍诊断和统计手册》（DSM）将惊恐发作定义为“突然出现的强烈恐惧或不适”，在几分钟内达到顶峰。恐慌症不是一种良性疾病；它会严重影响生活质量，导致抑郁和残疾。
过敏性疾病和惊恐障碍之间存在着密切的关系 [2]。哮喘是惊恐障碍发展的风险因素 [3]。惊恐障碍和哮喘同时发生的概率高于根据它们各自的患病率所预期的概率。这可能部分是由于呼吸因素在惊恐障碍中起着重要作用。最近，人们还考虑了过度换气综合征和惊恐障碍之间的相似性 [4]。惊恐障碍和哮喘及其原因和影响是多项研究的重点 [5,6]。
1992 年，Schmidt-Traub S 提出过敏和惊恐障碍之间存在心理免疫相关性 [7]。惊恐障碍与过敏/过敏反应（免疫球蛋白 E [IgE] 介导的速发型反应）之间的关系得到了证实，惊恐障碍被诊断为心理免疫紊乱，并通过免疫疗法或对过敏进行脱敏治疗。随后，在 1997 年，Schmidt-Traub S 和 Bamler KJ 报告称，70% 的惊恐障碍患者表现出 I 型速发型反应（对照组 = 29%），并且发现惊恐障碍与过敏（血管舒缩）反应之间的关联非常显著 [8]。据报道，焦虑症也与过敏有关 [9]。
2002 年，有报道称过敏性鼻炎与心理障碍之间存在关联 [10]。在这份报告中，无论哮喘患者是否存在过度换气，过敏性疾病似乎都与惊恐障碍有关。有报道称，一名患者同时患有过敏性鼻炎和惊恐障碍 [11]。最近，台湾一项全国性人群队列研究报告称，过敏性鼻炎会增加发生惊恐障碍的风险 [12]。
过敏治疗对改善惊恐障碍的效果已被间接证实。过敏与惊恐障碍以及任何焦虑症、任何情绪障碍、抑郁症和躁郁症的患病率增加有关 [13]。然而，在调整脱敏治疗状态后，这些关系不再显著。接受过敏治疗的个体患任何情绪障碍或焦虑症的可能性显著低于未接受治疗的个体。
惊恐障碍的推荐药物包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药和 5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂；对于无成瘾史的难治性患者，如果可以耐受，可以使用阿普唑仑等苯二氮卓类药物 [14]。其他治疗选择包括不可逆和可逆单胺氧化酶抑制剂、羟嗪等。
1995 年，Gupta MA 和 Gupta AK 报道了两例同时患有慢性特发性荨麻疹和惊恐障碍的患者 [15]。这两种疾病都因对选择性血清素再摄取抑制剂抗抑郁药氟西汀和舍曲林的良好反应而得到改善。这些药物仅具有较弱的抗组胺和抗胆碱能作用。通过本病例报告，这些作用表明了一种涉及血清素能机制的共同致病因素。
多塞平与组胺 H1 受体结合 [16]。组胺 H1 受体存在于大脑中 [17]，多塞平已被用作组胺受体拮抗剂，用于治疗失眠症 [18]。羟嗪是第一代组胺 H1 受体拮抗剂，用于控制慢性自发性荨麻疹 (CSU) 的症状，被认为是恐慌症的替代治疗选择 [14]。此外，据报道，恐慌症可用抗组胺药氯苯那敏治疗 [19]。在 CSU 患者中，精神障碍的患病率非常高，并伴有严重的情绪困扰 [20]。这可能是过敏（包括 CSU）与恐慌症之间关系的一个指标，有助于选择治疗方法。
Histobulin™（韩国 Green Cross PD）是一种组胺固定免疫球蛋白制剂（免疫球蛋白/组胺复合物）[21]。已知免疫球蛋白/组胺复合物可有效治疗 CSU [22]。本文中，我们报告了一名患有伴随恐慌症的 CSU 患者，并进行了免疫球蛋白/组胺复合物疗法以治疗 CSU。在该患者中，恐慌症和 CSU 的临床表现同时发病，并同时持续了 23 年。此时，人们认为这两种疾病可能有关联，并仔细检查了恐慌症症状。本文介绍了使用免疫球蛋白/组胺复合物成功治疗伴随 CSU 的恐慌症，以及免疫球蛋白/组胺复合物疗法对恐慌症的影响。
病例介绍
一名 52 岁的韩国女性患者因瘙痒和荨麻疹症状就诊于济州汉拿综合医院过敏和临床免疫科。23 年来，她每月都会出现一次瘙痒和荨麻疹。然而，症状开始蔓延至全身，她开始每天服用羟嗪，直到首次就诊前一个月患上感冒。患者在开始服用羟嗪之前就出现了瘙痒和荨麻疹，但服用羟嗪后症状并未完全得到控制。尤其是在经前期，她的瘙痒和荨麻疹症状最为严重。
病史中，患者描述称，在首次就诊前 10 年，她几乎每天都会感冒并伴有过敏性鼻炎。在过去的一个月中，她已经感冒了 20 多天。然而，她没有哮喘病史。关于恐慌症，她患抑郁症已经 13 年了；她的恐慌症发作明显，并且她患恐慌症已经 10 多年了。慢性荨麻疹和恐慌症的临床表现都是在离婚后的相似时期内出现的。首次就诊时，她每天服用 20 毫克依他普仑、0.75 毫克阿普唑仑和 25 毫克丙咪嗪来治疗恐慌症的临床表现。此外，为了控制失眠，她每天服用 5 毫克唑吡坦，不服用其他药物。她没有其他病史，包括甲状腺功能亢进或心肺疾病。育有两子一女，末次分娩后曾两次人工流产。出现荨麻疹和惊恐障碍前无特殊用药史。社会环境方面，她是一名没有工作的家庭主妇，离婚后在洗衣店工作。她断断续续地吸烟，每天 1/10 包，每周 1 至 2 次，持续 10 年。她每周喝酒 2 次，每天 1 瓶，持续 15 年。
在她的家族史中，她的二姐患有嘴唇血管性水肿，她的五姐患有严重的抑郁症。
体格检查：血压 138/87，脉率 79 次/分，体温 36.4 ℃。呼吸清晰，无啰音或哮鸣音。心跳规律，无杂音。未触及肝、肾、脾或任何异常肿块。无神经系统体征或感觉或运动功能障碍。平衡感正常。无巴宾斯基征。特别是，首次就诊时除荨麻疹外，无其他皮肤病学发现。
患者出现荨麻疹、皮疹和瘙痒症状达 6 周之久。荨麻疹的发生没有任何诱发因素，例如物理压力、寒冷暴露或运动。荨麻疹发生时有皮肤划痕症。皮疹、瘙痒和荨麻疹经过适当治疗，但抗组胺药（羟嗪，一种 H1 受体阻滞剂）无法完全控制。根据标准，患者被诊断为 CSU [23]。在推测为 CSU 和恐慌症的情况下，进行了过敏测试和精神评估。
进行了基本实验室检查，包括全血细胞计数、肝功能和肾功能的常规血液化学检查以及尿液分析，治疗前肝功能检查、肾功能检查或尿液分析均未发现异常（表1）。
治疗前后进行了基本过敏测试，包括血清嗜酸性粒细胞阳离子蛋白测试、使用多重过敏吸附试验（MAST，韩国绿十字 PD）和皮肤点刺试验检测血清总 IgE 和特定过敏原的 IgE 水平。在 MAST 中，评估了 41 种过敏原的特异性 IgE，包括：屋尘螨 (Dp)、粉尘螨 (Df)、猫、狗、蛋清、牛奶、大豆、螃蟹、虾、桃子、鲭鱼、黑麦花粉、屋尘螨、蟑螂、根结线虫、烟曲霉、链格孢菌、桦树-桤木混合物、白橡木、短豚草、艾蒿、日本啤酒花、榛子、甜春草、狗牙根草、果园草、猫尾草、芦苇、青霉菌、梧桐、柳树、杨树混合物、白蜡树混合物、松树、日本柳杉、相思树、牛眼菊、蒲公英、俄罗斯蓟、一枝黄花和藜。检测结果显示每种过敏原的特异性IgE水平，正常阴性范围为0.000–0.349 IU/ml。
还对 53 种过敏原进行了皮肤点刺试验。测试的过敏原如下：链格孢菌、烟曲霉、黑曲霉、白色念珠菌、枝孢菌、产黄青霉、德国小蠊、Dp、Df、狗、猫、灰接骨木/白桦、草混合物、艾蒿、短豚草、黑柳花粉、果园草、百慕大草、猫尾草、英国车前草、英国黑麦草、圣栎、日本柳杉、棉绒、牛奶混合物、鸡蛋混合物、鸡肉、牛肉、猪肉、鳕鱼、牡蛎、鲑鱼、虾、鲭鱼、金枪鱼、杏仁、花生、豆类、胡萝卜、卷心菜、核桃、玉米、桃子、番茄、黑胡椒、菠菜、小麦粉、兔子、木棉、啤酒花、金合欢、松树和杨树。对患者背部进行了皮肤点刺试验。用酒精清洁待测部位，用与待测过敏原数目相对应的皮肤标记进行编码。标记间隔2 cm。在每个标记旁边滴一滴过敏原溶液。使用Morrow Brown针头（Morrow Brown Allergy Diagnostics，美国）将过敏原溶液滴入皮肤，将针头垂直于测试部位，用力刺穿测试提取物并进入表皮。皮肤刺破后立即吸去水滴，使用过的针头立即丢弃。以盐酸组胺（10 mg/ml）为阳性对照，生理盐水为阴性对照。根据风团大小判断结果。 15 分钟后读取反应并描述为阴性（0，无反应）、1+（反应大于对照反应但小于组胺反应大小的一半）、2+（等于或大于组胺反应大小的一半）、3+（等于或大于组胺反应大小）和 4+（等于或大于组胺反应大小的两倍）。阳性反应的最小尺寸为 3 毫米。
CSU 的临床严重程度由 Jariwala 等人使用荨麻疹严重程度评分进行评估[24]。在 12 个问题中，有 10 个按 0 到 7 的量表评分，分数越高，症状越严重；生活质量各要素（包括睡眠、工作/上学和社交生活）受到的干扰越大；抗组胺药或口服皮质类固醇药物的数量和使用量越多。两个问题涉及出现症状的身体部位，每个问题有 8 个答案选项；分数越高表明荨麻疹症状越严重。其中一个问题是关于口服皮质类固醇的使用量；这个问题是双重加权的，项目分数乘以 2，因为需要口服皮质类固醇反映疾病的严重程度增加。但是，本报告中未使用类固醇。荨麻疹严重程度评分是通过将每个问题的分数相加来计算的，结果最高分为 93 分，最低分为 0 分。
对于惊恐障碍，精神科医生在基线时对患者进行了广泛的诊断访谈。诊断访谈系统地评估了 DSM-V 概述的诊断标准 [25]。临床心理研究所的临床心理学家在治疗前、治疗中和治疗后对患者进行了情绪评估，使用贝克抑郁量表（BDI-2）评估抑郁程度（正常 ≤ 13，轻度 14-19，中度 20-28，重度 29-63），使用状态-特质焦虑量表（STAI）评估焦虑程度（状态：正常 ≤ 51，轻度 52-56，中度 57-61，重度 62-80；特质：正常 ≤ 53，轻度 54-58，中度 59-63，重度 64-80）和贝克绝望评分评估无望程度（正常 < 4，轻度 4-8，中度 9-14，重度 15-20）[26,27]。
患者初始 CSU 临床严重程度为 41 分，每次访视均进行评估。特别是在治疗前进行过敏评估的初始实验室检查中，白细胞 (WBC) 计数为 12,000（3900-11,000 个/mm3），嗜酸性粒细胞分数为 1.2（0-5%），嗜碱性粒细胞分数为 0.6（0-1%）。血液嗜酸性粒细胞阳离子蛋白水平为 9.66（0-24 ng/ml），血清总 IgE 水平为 30.8（0-350 IU/ml）。为了排除免疫球蛋白/组胺复合物治疗的选择性 IgA 缺乏症，测量了 IgA 水平；结果为 64.2（70-400 mg/dL），略低。治疗后随访实验室检查：白细胞计数为 6180（3900-11,000 个/mm3），嗜酸性粒细胞分数为 3.2（0-5%），嗜碱性粒细胞分数为 0.6（0-1%）。血液嗜酸性粒细胞阳离子蛋白水平为 4.96（0-24 ng/ml），血清总 IgE 水平为 28.3（0-350 IU/ml）。在 MAST 中，仅对 Df 检测到特异性 IgE，治疗前测量值为 0.6（0-0.49 IU/ml），治疗后为 0.47。在皮肤点刺试验中，患者在治疗前后对任何测试的过敏原均无反应。
首次诊断为惊恐障碍时，患者表现出反复发作的意外惊恐发作（表 2）。惊恐发作是指突然出现的强烈恐惧或强烈不适，在几分钟内达到顶峰并持续一整天，包括以下症状：心悸、出汗、身体颤抖、呼吸急促或窒息感、胸痛或不适、恶心、感觉异常（手指和脚趾刺痛感）、害怕失去控制、害怕死亡和严重头痛。此外，几乎每次惊恐发作后，她都会持续担心或担心再次惊恐发作或其后果。她没有服用任何药物，也没有全身性疾病。因此，这些紊乱不能归因于物质或其他疾病的生理影响。第一次惊恐发作后，她被诊断为抑郁症，因为这种紊乱无法用其他精神障碍（如社交焦虑症、特定恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍或分离焦虑症）更好地解释。虽然症状和体征是在离婚后出现的，但不能确定临床表现与离婚有关，排除了创伤后应激障碍。在治疗前第一次就诊时，惊恐发作后只有出汗的症状消失。她仍然感到呼吸困难或窒息的感觉。特别是，她在吸气时会感到呼吸困难。由于呼吸困难导致换气过度，她在第一次诊断时曾晕倒过一次。她还患有严重的失眠症，她描述说，惊恐发作的严重程度和频率似乎与失眠程度有关。
按照DSM-V的诊断标准，她在十年前首次诊断时，即接受免疫球蛋白/组胺复合物治疗之前，符合惊恐障碍的标准。除了治疗惊恐障碍的药物外，她在治疗前每天服用安眠药来治疗严重失眠。
开始使用免疫球蛋白/组胺复合物疗法治疗 CSU。按照先前报告 [28] 所述，患者每周一次在上臂三角肌区皮下注射 2 ml Histobulin™（12 mg 人免疫球蛋白/0.15 µg 组胺复合物）。当她因荨麻疹、皮疹或瘙痒而感到不适，无法进行正常日常生活活动时，医生嘱咐她必要时服用一片 5 mg 左西替利嗪。对于惊恐症，当她感觉到惊恐症的临床表现时，医生嘱咐她服用 20 mg 依他普仑、0.75 mg 阿普唑仑和 25 mg 丙咪嗪。她被嘱咐服用 5 mg 唑吡坦来控制失眠。惊恐障碍和失眠的严重程度通过用药频率和惊恐发作和失眠的临床表现出现来表示和监测。免疫球蛋白/组胺复合物治疗耐受性良好，且无副作用。
对于慢性荨麻疹，第三次注射后获得初步改善（图1）。瘙痒和荨麻疹的临床严重程度在主观和客观上开始降低。第十次注射后用药频率开始减少。第二十七次注射免疫球蛋白/组胺复合物后，她不再出现瘙痒和荨麻疹症状，并停止用药。继续无症状治疗超过4周，未用药，三十一次注射后确定慢性荨麻疹缓解。在获得CSU缓解后，她的过敏性鼻炎也完全消失。治疗期间和治疗后，感冒的频率显著下降到每年一次。
图 1
AHistobulin™ 治疗的临床进展。每周评估荨麻疹严重程度评分。用药频率来指示恐慌症和失眠症的进展。恐慌症和失眠症的用药频率与 CSU 的严重程度相一致。此外，尽管停止相关药物治疗，但临床表现和失眠症仍消失。恐慌症和失眠症的缓解几乎与 CSU 的缓解同时实现。蓝线：一周内荨麻疹严重程度评分；红线：一周内恐慌症的用药频率；绿线：一周内安眠药的用药频率。B心理测量总分。心理测量指标显示出显着的降低。蓝线：一周内荨麻疹严重程度评分；红线：一周内恐慌症的用药频率；绿线：一周内安眠药的用药频率。C心理测量等级。心理测量指标的等级也显着降低：0，正常范围；1，轻度；2，中度；3，重度；蓝线，BDI；红线，STAI 状态；绿线，STAI 特征；紫线，BHS
在免疫球蛋白/组胺复合物治疗期间，惊恐障碍的临床过程与 CSU 相似。用药频率和惊恐障碍临床表现的发展与 CSU 的临床严重程度同步变化。此外，患者没有出现惊恐障碍的临床表现，并在 CSU 缓解的同时停止了治疗惊恐障碍的药物和治疗失眠的安眠药（图 1A）。频率和持续时间的减少减轻了她对额外惊恐发作及其后果的持续担忧或担心，但由于她过去的经历，仍有少量的担忧和担心残留。在心理评估中，随着惊恐障碍和 CSU 的改善，BDI、STAI 和 BHS 评分也得到改善（图 1B 和 C）。
讨论和结论
在该患者中，使用免疫球蛋白/组胺复合物成功治疗了惊恐障碍，同时 CSU 得到缓解（图 1）。惊恐障碍的发生和临床进展与 CSU 的发生和临床进展平行。截至撰写本报告时，未服药 2 年多来未出现惊恐障碍的进一步临床表现。这是第一份描述使用免疫球蛋白/组胺复合物治疗惊恐障碍的报告，免疫球蛋白/组胺复合物是一种通常用于治疗过敏的药物。
患者罹患恐慌症和过敏性疾病已超过 23 年，此次成功治疗恐慌症的结果并非自然疗法。随着 CSU 的缓解，过敏性鼻炎得到完全改善，上呼吸道感染的频率也明显减少。
慢性荨麻疹的临床表现与惊恐障碍的发病时间相似。在治疗期间，CSU 严重程度评分与用药频率和惊恐障碍的临床表现相一致（图 1A）。包括抑郁和焦虑在内的心理测量指标显示总分显著降低，惊恐发作的次数和强度也显著下降。这些结果表明惊恐障碍与 CSU 的进展有关。
组胺在神经免疫调节平衡中发挥作用 [29]。应激会导致神经免疫调节失衡，包括免疫、中枢神经和内分泌系统。免疫系统中存在参与应激反应的物质受体，包括组胺，外周、中枢、皮质和皮质下神经结构会影响免疫反应。组胺 H1 受体拮抗剂被认为可用于治疗精神疾病，包括恐慌症 [14]。在组胺介导下，中枢神经系统和免疫系统可能相互影响，通过神经免疫调节表现为恐慌症和 CSU。
在接受免疫球蛋白/组胺复合物治疗之前，该患者使用了第一代组胺 H1 受体拮抗剂羟嗪来控制症状。羟嗪被认为是治疗惊恐障碍的替代疗法 [14]。有几份关于使用组胺 H1 受体拮抗剂氯苯那敏治疗惊恐障碍的报道 [19,30,31]。这些报道表明，氯苯那敏对惊恐障碍的作用是由于其具有抑制血清素再摄取的特性 [32]。在该患者中，组胺 H1 拮抗剂羟嗪不仅不能完全控制 CSU 的症状，而且 23 年来惊恐障碍的临床进展也没有改善。然而，通过免疫球蛋白/组胺复合物治疗，惊恐障碍和 CSU 得到缓解，并且患者在没有药物治疗的情况下没有出现惊恐障碍和 CSU 的进一步临床表现。免疫球蛋白/组胺复合物的作用机制至今尚未得到证实，但它似乎不具有血清素再摄取抑制特性。
该患者的慢性荨麻疹、过敏性鼻炎和惊恐障碍的临床表现在相似的时期内出现。在治疗期间，CSU 和惊恐障碍的临床过程几乎是平行的。此外，CSU 和惊恐障碍的缓解时间也相似。考虑到这些临床结果，惊恐障碍和 CSU 以及过敏性鼻炎的免疫发病机制似乎相似，考虑到免疫球蛋白/组胺复合物的组胺固定作用，组胺似乎是这两种疾病免疫发病机制的关键。
抗组胺药 H1 疗法仅阻断 H1 受体，并通过该受体干扰组胺的作用 [33]。脑中存在四种组胺受体（H1、H2、H3 和 H4）[34]。免疫球蛋白/组胺复合物的代表性作用机制是组胺固定术 [35]。这种作用类似于组胺 H1 受体拮抗剂的作用，后者会干扰组胺的作用。此外，这种作用机制可能通过降低组胺水平来影响所有四种组胺受体。在这种情况下，恐慌症似乎无法通过仅阻断 H1 受体得到改善，相反，免疫球蛋白/组胺复合物可能会解决这一问题，这可能会降低影响所有 4 种组胺受体的组胺水平。这一结果表明，正如预期的那样，组胺通过 H2、H3 和/或 H4 受体参与神经系统疾病，例如恐慌症。考虑到组胺固定效应，在这种情况下，组胺似乎参与了恐慌症或恐慌症子类别的免疫发病机制。

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