伴有抗磷脂综合征的双血清阴性重症肌无力：一例病例报告
抽象的
重症肌无力是一种自身免疫性疾病，其特征是肌肉无力波动。它通常与其他自身免疫性疾病有关，例如甲状腺疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征。自身免疫性疾病的许多方面尚未完全了解，尤其是当它们同时发生时，这表明存在共同的致病机制。
我们报告一例 42 岁白人女性抗磷脂综合征病例，数年后患上重症肌无力。她抗乙酰胆碱受体抗体和肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体检测结果均为阴性，但在重复神经刺激测试中出现典型的减量反应，因此诊断为全身性重症肌无力。她的凝血活酶时间和活化部分凝血活酶时间较高，抗心磷脂和抗 β2 糖蛋白 I 抗体略有升高，这是抗磷脂综合征的表现。使用吡啶斯的明、泼尼松和硫唑嘌呤联合治疗后，她的临床反应良好。
许多重症肌无力患者多种自身抗体检测呈阳性，表明存在免疫失调，有些患者表现出轻度 T 细胞淋巴细胞减少，伴有高丙种球蛋白血症和 B 细胞高反应性。这两种机制都可以解释另一种自身免疫性疾病（如抗磷脂综合征）的发生，但需要进一步研究才能阐明这一问题。
临床医生应该意识到，患有抗磷脂综合征等自身免疫性疾病的患者如果出现提示重症肌无力的体征和神经症状，则有患病风险，应立即找专科医生进行评估。
介绍
重症肌无力 (MG) 的表现是肌肉易疲劳和无力，这是由抗体介导的针对神经肌肉接头处烟碱乙酰胆碱受体 (AChR) 的反应引起的 [1,2]。肌肉特异性受体酪氨酸激酶 (MuSK) 是一种与 AChR 相关的蛋白质，在其组装中发挥作用 [3]。抗 AChR 的抗体 (Ab) 大多属于免疫球蛋白 G1 (IgG1) 和 IgG3 亚类；它们通过交联和加速降解以及补体介导的突触后膜破坏来诱导可用 AChR 分子数量减少，从而导致肌肉反应降低。与 AChR-Ab 不同，MuSK-Ab 主要是 IgG4，无法激活补体，但它们可能激活并内化 MuSK，从而导致 AChR 减少和分散 [4]。多项电生理学研究的结果表明，MuSK-Ab 会干扰突触前和突触后功能 [5]。它们会抑制肌肉细胞增殖并下调 AChR 的表达。重症肌无力中发现的其他抗体是抗肌联蛋白和瑞安尼丁受体的抗体。它们与骨骼肌和心肌结合，在高达 95% 的胸腺瘤相关重症肌无力患者和 50% 的晚发型重症肌无力患者中均有发现。此外，最近还发现了抗脂蛋白受体相关蛋白 4 的抗体，但其致病作用尚不清楚。神经肌肉接头的其他结构，如集聚蛋白和 ColQ（乙酰胆碱酯酶的胶原尾亚基）似乎在重症肌无力中充当自身抗原，但关于其致病作用的信息尚缺乏 [6]。重症肌无力的首发临床症状是复视和眼睑下垂，这是该疾病的眼部形式。在全身性重症肌无力中，无力延伸至延髓肌肉（构音障碍、发音困难、咀嚼和吞咽困难）、躯干（呼吸困难）和四肢。
对于眼部疾病，鉴别诊断包括：中风、多发性硬化症、甲状腺眼病、脑膜炎和慢性进行性眼肌麻痹；对于全身疾病，鉴别诊断包括：Lambert-Eaton 综合征、先天性肌无力、肉毒中毒、格林-巴利综合征和肌萎缩侧索硬化症。
50% 到 90% 的患者为 AChR-Ab 阳性，全身型患者中“血清阳性”率最高 [2]。40% 的全身型 AChR-Ab 阴性患者 MuSK-Ab 阳性，眼部型患者通常为阴性。AChR-Ab 阴性但 MuSK-Ab 阳性的患者更多以延髓受累为主要特征，病情更严重，治疗反应较差。这强调了特异性抗体分析对 MG 患者的预测价值 [7]。12 个月后，15% 的最初 AChR-Ab 血清阴性的患者将变为血清阳性，正如 Chanet 等人最近 [8] 所显示的那样。同一作者发现，在持续血清阴性的患者中，38％为 MuSK 抗体阳性，43％为其他非肌肉相关抗体血清阳性。
胸腺参与了该病的发病机制，75% 的病例有异常，其中 85% 为胸腺增生，15% 为胸腺瘤 [9]。AChR-Ab 血清阴性的 MG 的共同特点是胸腺病变发生率低 [10,11]。
MG 可能与其他自身免疫性疾病有关，如甲状腺炎、白癜风、类风湿性关节炎、结缔组织疾病或抗磷脂综合征 (APS) [1]。
APS 是一种临床表现为反复发生静脉或动脉血栓形成和胎儿丢失的疾病。实验室检查异常包括循环抗凝物或针对膜阴离子磷脂或其相关血浆蛋白的抗体水平升高的证据。分类标准列于表 1[12]。
APS 可单独发生或与系统性红斑狼疮或其他风湿性或自身免疫性疾病同时发生。并非所有具有上述抗体的人都会出现临床并发症，这表明与抗体特异性或宿主易感性相关的其他因素可能发挥了作用。
病例介绍
一名 42 岁的白人女性因反复出现的复视、眼睑下垂、吞咽困难、构音障碍以及进餐后或一天结束时咀嚼乏力而入院。此外，她还因为害怕无法完成对话而不再接听电话。她的病史包括 APS（导致三次自然流产）和短暂性甲状腺功能减退症。她每天服用 81 毫克乙酰水杨酸。
检查发现患者有构音障碍，面部肌肉、舌头和颈部无力。Simpson 试验显示患者向上凝视时进行性疲劳。重复性尺神经刺激显示异常（>10%）减退。抗 AChR、MuSK 和肌联蛋白抗体检测结果为阴性。诊断为全身性重症肌无力。胸部计算机断层扫描正常。凝血活酶时间和活化部分凝血活酶时间升高，为 APS 的表现；抗心磷脂和抗 β2 糖蛋白-I 抗体升高。实验室检查结果见表 2。
她接受吡斯的明、泼尼松和硫唑嘌呤治疗后临床反应良好。
讨论
文献综述表明 APS 和 MG 之间可能存在联系，因为它们都是自身免疫性疾病。表 3 列出了具有这种特殊临床关联的例外病例报告。
在两个病例中，APS 在胸腺切除术后数年才显现出来。接受胸腺切除术的 MG 患者多年来表现出轻度 T 细胞淋巴细胞减少症、高丙种球蛋白血症和 B 细胞高反应性，很可能与抑制性 T 细胞的丧失有关。这可能导致相关的自身免疫性疾病。然而，这种解释并不适用于第三个病例或我们自己的病例，因为 APS 是在 MG 之前数年诊断出来的。
同样，许多重症肌无力患者即使未接受胸腺切除术，也会检测出多种自身抗体呈阳性。在一项血清学研究中，Sanmarco 和 Bernard [16] 发现 71 名重症肌无力患者中 IgG 类抗心磷脂抗体的患病率为 25%，这些抗体与胸腺异常（如胸腺瘤或胸腺增生）显著相关。这种机制可能有利于其他自身免疫性疾病（如 APS）的出现。
结论
我们曾报道过一例重症肌无力患

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