接受英夫利昔单抗治疗的类风湿性关节炎女性患者发生播散性皮肤单纯疱疹病毒-1：病例报告
抽象的
我们介绍了一名 49 岁女性的病例，该女性患有血清阴性类风湿性关节炎，在服用依那西普期间患上了脓疱性银屑病，随后在服用英夫利昔单抗时患上了播散性单纯疱疹。
我们的病人患有炎性关节炎，对甲氨蝶呤和来氟米特均无反应，而柳氮磺吡啶治疗导致副作用。她开始使用依那西普，但治疗 8 个月后，手掌和脚底出现了典型的脓疱性鳞状病变，这是脓疱性银屑病的典型症状。停用依那西普后，我们的病人需要大剂量口服泼尼松龙来控制她的炎性关节炎。除了低剂量的甲氨蝶呤和 15 毫克口服泼尼松龙外，还引入了第二种生物制剂英夫利昔单抗。然而，在仅仅 3 次输注英夫利昔单抗后，她就因发烧、大面积瘙痒性水疱性皮疹和恶化的炎性关节炎入院。通过聚合酶链反应检查皮肤水疱中的液体显示为 1 型单纯疱疹病毒。血培养呈阴性，胸部 X 光检查正常。她停用了英夫利昔单抗，开始服用阿昔洛韦，每天五次，每次 800 毫克，持续两周。48 小时内，她的皮肤状况得到良好改善，恢复良好。
她继续服用 400 毫克每日两次的预防剂量，持续了 2 个月。她的类风湿性关节炎变得越来越活跃，因此决定在服用阿昔洛韦的同时使用阿达木单抗。阿昔洛韦预防治疗仍在继续，但剂量逐渐减少，因此她每隔一天只服用 200 毫克阿昔洛韦。尽管在开始治疗 3 个月后将阿达木单抗的剂量增加到每周 40 毫克，但单纯疱疹病毒病变没有复发。
我们认为这是第一例报告的接受英夫利昔单抗治疗后出现大面积皮肤单纯疱疹病毒 1 型感染的病例。我们讨论了单纯疱疹病毒感染的临床表现，特别强调了免疫抑制患者和预防性阿昔洛韦的使用。脓疱性银屑病是抗肿瘤坏死因子疗法的一种众所周知但不常见的副作用，可能导致治疗停止，就像我们病人的情况一样。
引言及病例陈述
我们描述了一位患有血清阴性多关节炎的 49 岁女性，她在服用依那西普期间患上了脓疱性银屑病，随后在服用英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤治疗期间患上了播散性单纯疱疹。我们的患者于 2004 年就诊，最初接受甲氨蝶呤治疗。由于口腔溃疡，她无法忍受每周超过 15 毫克的剂量。她的病情未能得到控制，她依赖于剂量超过 20 毫克的口服泼尼松龙。5 个月后，她改用柳氮磺吡啶，每日 3 克。她出现了严重的头痛，3 个月后改用来氟米特，每日 20 毫克，但没有任何临床改善。尽管每日口服 25 毫克泼尼松龙，并在诊断后 10 个月开始服用依那西普 25 毫克皮下注射，每周两次，并联合口服低剂量甲氨蝶呤（10 毫克/周），但她的红细胞沉降率 (ESR) 仍升高至 44 毫米/小时。三个月后，她的 ESR 降至 26 毫米/小时，口服泼尼松龙也降至每日 10 毫克。开始服用依那西普八个月后，她的手掌和脚底出现了典型的脓疱性鳞状脓疱病变，这是脓疱性银屑病的典型症状（图 1）。她暂时停止服用依那西普，皮肤明显改善，但关节炎恶化。重新开始服用依那西普后，脓疱性银屑病复发。她改用英夫利昔单抗，静脉注射 3 毫克/千克，在 6 周内接受了前 3 次输注。第三次输液三周后，她因发烧、大面积水疱性皮疹（图 2）和关节炎发作而入院。入院时，她每天服用 15 毫克泼尼松龙，每周服用 5 毫克甲氨蝶呤。她的全血细胞计数显示总数为 17.5 × 109，中性粒细胞增多症为 10.9 × 109，C 反应蛋白为 153 毫克/升，ESR 为 75 毫米/小时。肾功能和肝功能检查正常，免疫球蛋白 A、G 和 M 正常。血培养无生长，胸部 X 光检查 (CXR) 无异常。通过聚合酶链反应检查皮肤水疱中的液体显示 1 型单纯疱疹病毒 (HSV-1)。血清学测试显示没有急性水痘带状疱疹病毒的证据，但表明过去曾接触过。停用英夫利昔单抗，改用阿昔洛韦 800 毫克，每日五次，持续两周。患者全身症状好转，水疱疹在服用阿昔洛韦 48 小时内开始消退。
图 1
脚底出现鳞状脓疱性病变，是脓疱性银屑病的典型症状。
图 2
小腿出现水泡性皮疹。
随后，阿昔洛韦的剂量减少到每天两次，每次 400 毫克，服用此剂量 2 个月后，她开始服用第三种抗 TNF 药物阿达木单抗，每两周皮下注射 40 毫克。到目前为止，阿昔洛韦预防已持续 8 个月，但剂量逐渐减少，因此她每隔一天只服用 200 毫克阿昔洛韦。尽管在开始治疗 3 个月后将阿达木单抗的剂量增加到每周 40 毫克，但 HSV-1 病变没有复发。她目前的泼尼松龙剂量为 10 毫克/天。
讨论
我们认为这是首次报道使用英夫利昔单抗治疗后出现大面积皮肤 HSV-1 感染。我们的患者在服用依那西普期间还患上了脓疱性银屑病，再次服用依那西普后银屑病恶化。
HSV-1 是普遍存在的疱疹病毒家族之一，通常在儿童时期传播。约 60% 的成年人有既往感染的迹象，原发性感染通常症状轻微或无症状 [1]。病毒潜伏在感觉神经节多年后重新激活，通常表现为唇疱疹。特征性疼痛性水疱会在局部区域（如嘴唇）形成，随后几天内发展为不留疤痕的结痂。皮肤病的程度取决于多种宿主因素，包括年龄、并发疾病、免疫状态和先前存在的皮肤病。播散性皮肤病可能发生在免疫功能低下的患者中，尤其是患有血液系统恶性肿瘤和骨髓和器官移植后的患者。由 HSV 引起的脑炎 [2]、肝炎 [3] 和肺炎 [4] 在免疫功能低下的患者中也更常见。
我们尚未发现任何与使用 TNF 抑制剂有关的严重 HSV 感染的已发表报告，也无法确定是使用英夫利昔单抗、单独使用类固醇还是联合用药导致我们的患者出现 HSV-1 播散。体内数据表明 TNF-α 可能对 HSV-1 感染有抗病毒作用。在潜伏感染小鼠角膜中 HSV-1 被重新激活的模型中，TNF-α 和白细胞介素-6 是三叉神经节内的主要细胞因子，表明这些细胞因子在病毒清除中起着关键作用 [5]。一项研究表明，敲除小鼠中 TNF 的缺失增加了对原发性角膜 HSV-1 感染的易感性 [6]，另一项研究表明，与野生型小鼠相比，TNF 的缺失降低了存活率（83% cf 97%）[7]。虽然临床实践中使用的所有三种 TNF 抑制剂均抑制 TNF-α 的作用，但它们不同的作用机制可能导致对 HSV-1 感染的不同易感性，尽管这尚未得到专门研究。
牙龈成纤维细胞的体外研究表明，用地塞米松预处理并感染 HSV-1 的细胞会产生更高的病毒产量 [8]，这表明皮质类固醇会增加这些细胞的感染敏感性。据报道，接受高剂量泼尼松龙（每日超过 25 毫克）的肾移植受体的 HSV 感染率是接受低剂量泼尼松龙的受体的两倍，包括血清阴性患者的原发性感染和血清阳性患者的再感染 [9]。不幸的是，这项研究没有报告所见的 HSV-1 感染的严重程度和性质。
在几项小型安慰剂对照试验中，免疫功能低下患者预防性口服阿昔洛韦可成功减少病毒脱落持续时间，并可预防 80% 至 100% 患者的临床 HSV 感染 [10]。研究的口服剂量为 200 毫克，每日三次，共 30 天，以及 200 毫克，每日一次，共 180 天。在这两项研究中，与安慰剂相比，没有额外的不良事件。阿昔洛韦治疗期间最常报告的不良反应是头痛、恶心和腹部绞痛。虽然口服阿昔洛韦的安全性良好，但也有快速进展的急性神经和肾脏毒性病例 [11]。阿昔洛韦引起的神经毒性可表现为多种症状，包括躁动、谵妄和幻觉 [12]。建议肾功能不全患者和老年患者减少剂量。我们的患者每天服用 400 毫克，持续 4 个月，此后剂量减少到每天交替服用 200 毫克。虽然目前缺乏关于长期预防的最佳持续时间和

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