患有恶性胸膜外孤立性纤维瘤的患者出现低胰岛素血症性低血糖症的 Doege-Potter 综合征：一例病例报告
抽象的
Doege-Potter 综合征是一种副肿瘤综合征，其特征是继发于孤立性纤维瘤的非胰岛细胞肿瘤低血糖症。这种肿瘤通过分泌激素前体形式的胰岛素样生长因子 II 引起低血糖症。我们描述了 Doege-Potter 综合征的诊断和治疗，以及对患有恶性胸膜外孤立性纤维瘤的患者进行动脉化疗栓塞治疗的情况。
我们的病人是一名 64 岁的白人女性，最初表现为尿失禁，经检查发现腹膜后有一个 14.5×9.0×9.0 厘米的孤立性纤维瘤压迫膀胱。她的肿瘤经手术切除，但复发，出现多个肝转移性病变。尽管进行了全身化疗和阿霉素动脉化疗栓塞治疗，但肝转移瘤仍进展。她的病程因反复出现空腹低血糖而变得复杂，这很可能是 Doege-Potter 综合征的继发病。她的低血糖症通过皮质类固醇疗法和频繁的夜间营养摄入来控制。
由于肝孤立性纤维瘤罕见且缺乏对照试验，本报告具有重要意义，因为它描述了 Doege-Potter 综合征的诊断方法，介绍了我们使用阿霉素经动脉化疗栓塞的经验，并提出了在疾病广泛且无法通过手术切除的情况下治疗肿瘤相关低血糖的方案。
介绍
Doege-Potter 综合征 [1,2] 是一种副肿瘤综合征，其特征是继发于分泌胰岛素样生长因子 II (IGF-II) 前激素形式的孤立性纤维瘤 (SFT) 的非胰岛细胞肿瘤低血糖症 (NICTH)。Doege-Potter 综合征是一种罕见肿瘤的罕见并发症。然而，它可能会危及生命，因此需要谨慎和细心地进行诊断和治疗。下文介绍了患有胸膜外孤立性纤维瘤 (ESFT) 并发肝转移的患者的 Doege-Potter 综合征的诊断和治疗。
病例介绍
我们的病人是一名 64 岁的白人女性，最初表现为尿失禁。她被发现有一个 14.5×9.0×9.0 厘米的腹膜后盆腔肿块压迫她的膀胱。她当时没有低血糖症状。我们的病人随后接受了探查性剖腹手术，切除了腹膜后肿块、乙状结肠切除术和结肠造口术。在大体检查中，14.5 厘米的腹膜后肿块包裹良好，只有中央局部坏死。在显微镜检查中，肿瘤显示细胞增多、轻度多形性上皮样细胞和每 10 个高倍视野 15 个有丝分裂图。未发现非典型有丝分裂图。相比之下，肝转移瘤部分坏死，由中度多形性肉瘤样细胞组成，有丝分裂图多得多。梭形细胞的免疫组织化学染色对分化簇 (CD)-34 和 B 细胞淋巴瘤-2 呈强阳性，对波形蛋白呈斑片状阳性。肿瘤细胞对 CD-99、雌激素受体蛋白、CD-10、CD-117、肌肉特异性肌动蛋白、结蛋白、平滑肌肌动蛋白、上皮膜抗原、CD-31、角蛋白、S-100、抑制素和 CD-56 呈阴性。ESFT 的诊断是基于显微镜和免疫组织化学发现。图 1 显示了病理评估中的选定图像。
图 1
病理评估中的选定图像。（A）腹膜后肿块由具有鹿角状血管图案的梭形细胞组成。有丝分裂图常见，但未见非典型形式（苏木精和伊红染色 10 倍）。（B）对腹膜后肿块进行的 CD34 免疫组织化学染色（10 倍）。（C）肝脏核心活检显示细胞增多和细胞多形性增加，并有坏死区域（苏木精和伊红染色 10 倍）。（D）对肝脏肿块进行的 CD34 免疫组织化学染色（10 倍）。
我们的患者接受了一系列影像学随访，第一次是在切除术后三个月，第二次是在切除术后 15 个月。在最后一次扫描中，发现了四个新的肝肿块：肝段二内有一个 8.3×10.4 厘米的肿块，肝段四内有一个 4.4×4.8 厘米的肿块，肝段八内有一个 6.8×5.5 厘米的病变，肝段六内有一个 2.2×2.2 厘米的病变。对最大病变的细针穿刺显示与原发性腹膜后 ESFT 相似的免疫组织化学特征，新发现的肿块被认为是转移性恶性 ESFT。此时，她开始接受多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼治疗肝转移。然而，由于出现多形性红斑、低钠血症和血小板减少症，三个月后停药。由于对舒尼替尼不耐受，她接受了替莫唑胺和静脉注射贝伐单抗治疗四个月。这种治疗方案耐受性良好，但随后的影像学检查显示病情有进展。随后，她接受了两次经动脉化疗栓塞 (TACE) 治疗，使用阿霉素珠粒，分别在初次诊断和切除后 22 个月和 24 个月。尽管进行了化疗栓塞，但肝脏病变仍在继续增大，并出现了新的病变。
在初次诊断后约 22 个月（第一次 TACE 手术前），我们的患者出现了症状性低血糖。她首次发作时，会感到方向感丧失，持续约一小时。记录显示，此时她的血糖为 41mg/dL。这些症状发展为频繁的夜间低血糖，需要频繁进食零食才能维持正常血糖水平。在第二次化疗栓塞手术期间，她持续出现低血糖（低于 40mg/dL），这可能与手术前禁食有关。手术期间逆转低血糖需要服用六瓶 25g 的 50% 葡萄糖。我们的患者随后入院接受低血糖评估。住院期间，她的血糖水平多次急剧下降。我们的患者的低血糖主要发生在禁食期间，通过持续输注 10% 葡萄糖和频繁进食零食（例如液体营养补充剂）可以得到改善。
当患者出现低血糖（血糖 26 mg/dL）时，我们对患者进行了实验室检查，相关结果列于表 1 中。值得注意的是，她在低血糖时胰岛素和 C 肽浓度较低，这可以有效排除胰岛素瘤、异位胰岛素产生或外源性胰岛素给药是低血糖的原因。我们对 IGF-II 和 IGF-I 进行了测量，发现 IGF-II：IGF-I 比率升高至 9.60（3：1 为正常值，>10 被认为是 NICTH 的特异性指标）[3]。此外，在低胰岛素血症性低血糖症的情况下发现大型肿瘤（>10cm），这表明 NICTH 是她低血糖的病因 [4]。因此，副肿瘤性 Doege-Potter 综合征 [5] 被认为是该患者低血糖最可能的病因。
由于我们的患者有明显的肝转移，因此考虑肝实质广泛损伤（置换）导致肝糖生成减少。当她的静脉血糖水平为 26 mg/dL 时，给予 1 毫克胰高血糖素；给予胰高血糖素 30 分钟后，她的血糖仅升至 54 mg/dL（增量为 28 mg/dL）。有限的数据表明，增量小于或大于 30 mg/dL 可以区分肝糖生成减少的患者和胰岛素（或胰岛素样）作用过度的患者 [6]。有趣的是，据说通常必须破坏 80% 以上的肝脏质量，这本身才会引起空腹低血糖症 [7]，尽管肝脏有明显的肿瘤累及，但我们患者的影像学检查显示至少 20% 的肝脏仍正常（图 2）。她也有合成功能正常的证据，国际标准化比率为 1.2（参考范围为 0.9 至 1.2）。然而，同时存在的异常（例如营养不良）加上肝脏转移，很可能导致了肝葡萄糖生成减少，这可能在检测到肝脏合成能力下降之前就表现出来了。综合所有可用数据，我们认为肝脏质量减少可能是导致患者空腹低血糖的原因，但这不太可能是主要原因。
图 2
腹部计算机断层扫描显示转移性孤立性纤维瘤已侵袭肝脏。
该患者的低血糖在夜间食物摄入量减少时最为明显，并且多次出现危及生命的夜间低血糖。因此，我们患者的 Doege-Potter 综合征的治疗重点是维持夜间正常血糖。表 2 描述了可能的治疗策略。我们与患者详细讨论了治疗方案，并决定首先采用非侵入性治疗策略。初始治疗包括定时、间歇性地在夜间摄入液体营养补充剂，每三小时由自动警报触发一次。每份液体营养补充剂 (Ensure Plus®) 含有 350 千卡热量、50 克碳水化合物、11 克脂肪和 13 克蛋白质。此外，每天还服用 10 毫克口服泼尼松 [8]。这种治疗方案似乎可以预防住院期间的夜间低血糖，我们的患者出院时每天早上服用 10 毫克口服泼尼松，同时在晚上 10:00、凌晨 1:00 和凌晨 4:00 持续补充液体营养。两周后的门诊随访中，她的食欲有所改善，体重增加了三磅，全天血糖水平控制良好，经常吃零食。夜间低血糖发生的频率较低，尽管她的血糖水平周期性地下降到 30 到 40 毫克/分升，尤其是在凌晨 1:00 左右和凌晨 5:00 到 7:00 之间。她没有遵守预定的液体营养补充剂，尽管她整晚都在吃东西。她的泼尼松治疗方案改为早上 7.5 毫克，晚上 2.5 毫克。为了帮助在较长时间内保持血糖水平稳定，我们还建议吃含有生玉米淀粉的零食，因为生玉米淀粉被胰腺淀粉酶消化得相对较慢 [9,10]。
不幸的是，我们的患者不久后就出现了临床快速恶化。她的食欲明显下降，出现了明显的腹水，并因发育不良、心房颤动和低血压被送往另一家医院。她出院回家接受临终关怀，两天后去世。由于她的临床病程迅速，她无法开始生玉米淀粉饮食，并且她一直持续出现夜间间歇性低血糖，直到她去世。
讨论
SFT 是一种罕见的梭形细胞肿瘤，1870 年 Wagner [11] 首次在临床上描述，随后 Klemperer 和 Rabin 于 1931 年 [12] 在组织病理学上描述。SFT 通常源自肺胸膜，但也可能以 ESFT 的形式出现在胸膜外。ESFT 是罕见的软组织肿瘤；在一项涉及 18 年间获得的 4000 多例软组织肿瘤的大型回顾性系列研究中，仅发现了 79 例 SFT，其中 54 例源自胸腔内 [13]。Doege-Potter 综合征 [1,2] 是由 NICTH 定义为继发于 SFT 的副肿瘤性疾病；不到 5% 的 SFT 病例会发生这种情况 [14]。表 3 列出了 Doege-Potter 综合征的既往病例。 SFT 患者低血糖的典型机制涉及肿瘤产生一种前激素形式的 IGF-II，通常称为“大 IGF-II”[15]。大 IGF-II 通过多种机制引起低血糖 [6,16,17]。大 IGF-II 的胰岛素样作用导致胰岛素敏感组织（尤其是肌肉和脂肪）对葡萄糖的吸收增加，但它也可能刺激肿瘤本身对葡萄糖的吸收。肝葡萄糖生成减少也可能与大 IGF-II 的胰岛素样作用有关，NICTH 中的胰高血糖素分泌也可能较低。
在 NICTH 中，IGF-II 检测结果通常处于正常参考范围内，而大 IGF-II 检测方法尚未在市场上销售。然而，IGF-II：IGF-I 摩尔比被认为是大 IGF-II 浓度的替代指标 [17]。在 NICTH 中，IGF-II 为生长激素提供中枢负反馈，随后 IGF-I 生成减少。这导致 IGF-II：IGF-I 比率增加；3：1 的比率被认为是正常的，据报道，比率大于 10 几乎是 NICTH 的特异病症 [3]。顺便说一句，生长激素分泌减少也会导致 IGF 结合蛋白浓度降低，这可能会增加 IGF-II 的生物利用度 [16]。
我们的病例强调了在患有 SFT 和低血糖症的患者中考虑 Doege-Potter 综合征的重要性。当肿瘤较大（大于 8 至 10 厘米）时，这一点尤其重要，因为这被认为是发展这种副肿瘤综合征的风险因素 [14,36]。在我们的病例中，大面积肝转移和大面积肝置换使病因的准确确定变得复杂。考虑到肝葡萄糖输出明显减少（例如，糖原储备减少）的可能性；由于之前描述的原因，这不被认为是我们患者低血糖的主要原因，尽管它可能是一个原因。肝脏置换也可能是导致 IGF-II：IGF-I 比率低于 10 的原因，如一系列因肝脏破坏和大 IGF-II 分泌过多而继发 NICTH 患者的病例所示，这些患者的 IGF-II：IGF-I 比率低于预期 [4]。
Doege-Potter 综合征的治疗方案可分为直接减少肿瘤负荷的疗法（例如手术、化疗）和缓解低血糖但不治疗潜在肿瘤的疗法。我们患者的肝转移对所采用的治疗没有表现出明显的反应。TACE 已用于治疗无法手术切除的 ESFT，但关于 TACE 治疗肝脏 ESFT 的数据很少 [47]。这在一定程度上反映了其罕见性；最近一项总结肝脏 ESFT 治疗方法的综述仅发现 30 例肝脏 ESFT [48]。TACE 似乎对我们的患者无效，因为第二次 TACE 手术后一个月的随访影像显示疾病有显著进展。这与之前的病例报告形成了对比，该报告显示接受阿霉素化疗栓塞治疗的 SFT 患者的影像学反应和稳定的肿瘤大小 [49]。
对于我们的患者，我们重点关注她的低血糖，这是一个立即危及生命的问题。在这种情况下，任何超过四小时的禁食期都与明显的低血糖有关。在白天，我们的患者通过频繁进食来预防严重的低血糖，但预防夜间低血糖则更加困难。在我们医院的密切观察下，很明显，持续给予肠内或肠外营养可有效预防夜间低血糖。表 2 列出了可能的长期治疗方案。治疗方案在疗效、可靠性、侵入性和副作用风险方面可能存在显著差异；除了手术切除外，几乎没有数据能强烈支持一种治疗方式优于另一种。在彻底讨论了她的选择后，我们的患者除了皮质类固醇治疗（口服泼尼松，每日 10 毫克）外，还选择了频繁夜间进食。虽然这改善了我们患者的低血糖，但她仍然持续出现周期性低血糖，直到她去世。
结论
Doege-Potter 综合征是一种罕见的副肿瘤现象，与 SFT 有关，其特征是低胰岛素血症性低血糖。在我们的病例中，我们的患者患有恶性 ESFT，不适合手术切除，对阿霉素 TACE 没有反应。我们患者 Doege-Potter 综合征的诊断是基于 SFT 较大、低血糖时测得的胰岛素水平低以及 IGF-II：IGF-I 比率升高。她的低血糖通过每日皮质类固醇治疗和频繁营养摄入来控制，并在夜间频繁发出警报提醒。
同意
患者去世前已获得书面知情同意，同意发表本病例报告及随附图片。本期刊主编可查阅书面同意书副本。
参考
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CASPubMedPubMed CentralGoogle学术搜索
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文章Google学术
Teale JD、Marks V：在非胰岛细胞肿瘤低血糖症的诊断中，血浆胰岛素样生长因子 II 不适当升高与胰岛素样生长因子 I 抑制的关系。临床内分泌学（Oxf）。1990，33：87-98。10.1111/j.1365-2265.1990.tb00469.x。
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Fukuda I、Hizuka N、Ishikawa Y、Yasumoto K、Murakami Y、Sata A、Morita J、Kurimoto M、Okubo Y、Takano K：胰岛素样生长因子-II 产生的非胰岛细胞肿瘤低血糖的临床特征。生长激素 IGF 研究。 2006，16：211-216。 10.1016/j.ghir.2006.05.003。
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