服用苯妥英和左乙拉西坦的患者发生嗜酸性粒细胞增多和全身症状综合征的药物反应：病例报告
抽象的
Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome is a potentially life-threatening hypersensitivity reaction with rash, fever, and internal organ involvement, often hepatitis, occurring most commonly two to eight weeks after initiation of a medication. The present case is an example of severe and potentially life-threatening hepatitis as a manifestation of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome.
我们报告了一例抗癫痫药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状综合征的病例，患者为一名 18 岁的非裔美国男性，曾出现皮疹、眶周和上肢水肿、肝炎和发烧等症状，持续五天。实验室检查结果显示患者有非典型淋巴细胞增多、嗜酸性粒细胞增多和血清转氨酶升高。就诊时未报告药物过敏，但因新发癫痫发作入院前五周已开始接受苯妥英和左乙拉西坦治疗。入院后停用这两种药物，经过三天的高剂量皮质类固醇治疗后，患者的症状和炎症实验室指标均得到缓解。
鉴于嗜酸粒细胞增多和全身症状综合征药物反应导致大量死亡，医务人员应意识到这种严重超敏反应的可能性，并应确保密切随访，并在开始任何新药物治疗（尤其是抗癫痫治疗）时提供预期指导。早期识别嗜酸粒细胞增多和全身症状综合征药物反应并开始适当的治疗对于限制发病率至关重要。
介绍
药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身症状 (DRESS) 综合征，也称为药物引起的超敏反应综合征 (DIHS)，是一种尚未得到充分认识且可能危及生命的超敏反应，与多种药物有关，其中许多是抗癫痫药物。DRESS 综合征患者通常表现为皮疹、肿胀、发烧和全身表现，例如严重的转氨酶升高 [1]。在大多数情况下，患者的面部、躯干和上肢会出现皮疹，皮疹最初为麻疹状，然后逐渐转变为斑丘疹，最后可发展为面部水肿，尤其是在眶周区域。虽然皮疹和嗜酸粒细胞增多在超敏反应中很常见，但 DRESS 综合征的定义特征是器官功能障碍，最常见的是肝脏、肾脏、心脏或肺部。这些患者通常在过去 2 至 8 周内开始使用几种特定药物中的一种（表 1），其中最常见的是芳香族抗癫痫药物 [2–6]。传统上认为非芳香族抗癫痫药物（例如托吡酯、乙琥胺和左乙拉西坦）更安全；然而，最近的一份病例报告描述了一名仅服用左乙拉西坦的患者患上了 DRESS 综合征 [7]。虽然真实发病率尚不清楚，但据估计，每 1000 至 10,000 名新使用抗癫痫药物的患者中大约有 1 人会患上 DRESS 综合征，并且在非裔美国男性中更为常见 [1,8,9]。维生素 D 缺乏症被认为是 DRESS 发病的一个可能因素，因为它具有预防炎症和自身免疫性疾病的作用，并且维生素 D 缺乏症在肤色较深的人群中更为常见 [10]。
DIHS 最初由 Chaikenet 等人于 1950 年描述为发烧、皮疹和多器官衰竭三联征 [11]。随后，Bocquetet 等人提出了 DRESS 这一缩写，通常包括肝炎、心包炎、间质性肾炎或间质性肺炎 [1,12]。单独肝转氨酶升高是 DRESS 综合征中肝炎最常见的实验室表现。在严重病例中，它会发展为暴发性肝衰竭，发生在多达 10% 的病例中，是 DRESS 综合征患者死亡的主要原因 [1]。尽管 DRESS 综合征的病理生理学仍不清楚，但嗜酸性粒细胞浸润可能是肝脏和肾脏等器官受累的机制 [2]。
及时识别和清除致病因子是限制进一步肝损伤的关键，尽管即使停药后肝炎仍可能显著恶化，并可能需要数月才能完全治愈。虽然尚未进行随机对照治疗试验，但在许多报告的病例中都使用了皮质类固醇 [3–5,8]。没有哪一种特定的治疗方案或剂量被证明比其他方案更有益，但重要的是治疗要持续足够长的时间，以防止复发的可能性。以下病例报告表明，及时识别和开始适当的治疗对于预防 DRESS 综合征的潜在后遗症至关重要。
病例介绍
一名 18 岁的非裔美国男性因瘙痒性斑丘疹、伴有眶周肿胀、发烧和转氨酶升高而就诊，病史为 5 天。就诊前 5 天，他发现四肢出现瘙痒和皮疹，在接下来的几天内，症状发展到胸部、背部和面部。他有癫痫病史，始于此次入院前 35 天，接受苯妥英缓释片 100 毫克/天和左乙拉西坦 500 毫克/天治疗。经过调查，未发现其癫痫发作的具体病灶或病因。他从幼儿时期开始，语言和阅读能力就下降了，但由于他是被收养的，因此他的出生和早期发育情况尚不清楚。该患者没有其他重大既往病史、药物过敏史或饮酒史。系统检查结果显示无痰咳嗽、发烧、茶色尿液为阳性，胸痛、腹痛、呼吸急促、恶心、呕吐、体重减轻、发冷、或任何近期精神状态改变为阴性。
检查时，患者发热至 40.2°C (104.4°F)，心率为 88 次/分钟，呼吸频率为 18，血压为 110/55mmHg。患者营养良好，发育良好，警觉性好，定向力强，看上去不舒服但并不痛苦。面部、上肢和下肢阳光暴露区域出现细小的发疹性皮疹，但口腔黏膜、手掌或脚底未受累。眶周水肿严重，导致患者无法睁眼。腹部柔软，无膨胀，无压痛、肌卫或肝脾肿大。神经系统检查未发现局灶性功能障碍。此时的鉴别诊断包括药物引起的超敏反应、多形红斑、中毒性表皮坏死松解症、血管炎、病毒感染引起的皮疹，例如爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV)、巨细胞病毒 (CMV) 和人类免疫缺陷病毒 (HIV)，以及自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮。
实验室检查：白细胞计数 7.9 千/立方毫米（正常范围 4.0 至 10.0 千/立方毫米），中性粒细胞 60%，淋巴细胞 8.0%，嗜酸性粒细胞 4.0%（绝对值 0.32 千/立方毫米 [3]）。入院时游离苯妥英水平为 0.4 微克/毫升（治疗范围 1.0 至 2.0 微克/毫升）。基础代谢水平正常。肝功能检查：天冬氨酸氨基转移酶 778U/L（正常范围 0 至 37），丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 1274U/L（正常范围 0 至 41）。对乙酰氨基酚和水杨酸水平低于检测限。急性和慢性肝炎血清学检查结果显示甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎呈阴性。进行了包括心电图和超声心动图在内的全面检查，未发现异常。EBV、CMV 和 HIV 检测均为阴性，抗核抗体 (ANA) 检测结果也为阴性。患者被送入我们医院，诊断为药物引起的超敏反应。所有药物均停用，并监测患者是否有临床恢复迹象。
住院第一天，患者病情恶化，面部肿胀加剧，皮疹蔓延至胸腹部。他开始出现肝脏合成功能障碍的迹象，凝血酶原时间和国际标准化比值升高，以及转氨酶升高。重复全血细胞计数显示非典型淋巴细胞增多和嗜酸性粒细胞增多，为 8.0%。由于病情恶化，患者开始口服地塞米松 4 毫克，每日四次。住院第二天，患者临床症状明显恢复。尽管患者的皮疹有所改善，但他的转氨酶水平继续上升，需要肝病科会诊以协助评估移植情况。住院第三天，他的转氨酶水平开始改善，到第八天，他的转氨酶基本消退（图 1），他出院回家，每天服用一次 50 毫克泼尼松，直到肝病科随访。
图 1
患者入院期间的血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 测量值。ALT 的正常参考范围为 0 至 41U/L，AST 的正常参考范围为 0 至 37U/L。第 0 天 (*) 代表入院和停用苯妥英的当天。皮质类固醇治疗于第 2 天 (**) 开始。
出院后 5 个月的随访显示，患者状况良好，皮疹或其他症状未复发，无癫痫发作，血清转氨酶恢复正常。皮质类固醇减量或停药后，患者未出现病情发作，迄今为止未出现任何肝脏后遗症。
讨论
DRESS 综合征是一种经常被漏诊和低估的严重 IV 型 (迟发型) 超敏反应，可由任何药物引起，但最常见于芳香族抗惊厥药引起的反应 [1,2,6,9,10,12,13]。与大多数严重过敏反应一样，DRESS 综合征也表现为皮疹、弥漫性肿胀以及嗜酸性粒细胞增多症 [1,2,11,14]。然而，DRESS 综合征的标志是存在全身表现，如肝脏、肾脏、心脏或其他器官的炎症 [1,12,13]。虽然目前还没有被广泛接受的正式诊断标准，但日本的一个工作组在 2007 年制定了一套诊断指南，要求如下：第一，开始服用药物后三周以上出现斑丘疹；第二，停用致病药物两周后临床症状持续存在；第三，发热超过 38°C；第四，肝脏异常（包括 ALT 大于 100U/L）；第五，白细胞异常（白细胞增多症大于 11×109/L、非典型淋巴细胞增多症或嗜酸性粒细胞增多症大于 1.5×109/L）；第六，淋巴结肿大；第七，人类疱疹病毒 6 型 (HHV-6) 再激活 [2]。本文描述的患者符合诊断 DRESS 的所有标准。虽然患者没有可触及的淋巴结肿大，但腹部 CT 扫描证实腹膜后淋巴结肿大。最后，定性脱氧核糖核酸 (DNA) 检测显示患者血液中存在 HHV-6 B 型，表明 HHV-6 再激活与患者的 DRESS 综合征有关 [2,15,16]。
另外，严重皮肤不良反应 (RegiSCAR) 研究组的 Kardau 等人于 2007 年发表了一个评分系统，该系统也被广泛用于评估 DRESS 综合征的潜在病例 [14]。该系统的标准包括：第一，发热超过 38.5°C；第二，淋巴结肿大；第三，嗜酸性粒细胞增多；第四，非典型淋巴细胞增多症；第五，皮肤受累；第六，器官受累；第七，缓解超过 15 天；第八，评估其他原因（ANA、血培养、甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒以及衣原体和/或支原体的血清学检查）。使用该评分系统，最终得分低于 2 分表示无病例，最终得分在 2 至 3 分之间表示可能有病例，最终得分在 4 至 5

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