非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征 (NIPHS) 患者的 β 细胞电短路：病例报告
抽象的
非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征在成人中是一种罕见疾病，据我们所知，文献中仅报道了约 40 例。
患者为之前健康的 35 岁白人男性。四年前，他突然感到腿部无力，并开始出汗，原因不明。症状恶化，实验室检查显示，症状出现时，他患有低血糖和高胰岛素血症。使用磁共振成像、计算机断层扫描和内镜超声的所有诊断尝试均未发现任何异常。在此阶段，计划进行手术干预，并进行远端 80% 胰腺切除术。胰腺的组织病理学和免疫组织化学研究显示，不同大小的胰岛数量增加，或多或少均匀分布在腺体中，但没有胰岛素瘤。分离的胰腺 β 细胞的膜片钳记录显示，即使在低葡萄糖浓度（3 mmol/L）下，β 细胞膜也会去极化，并且可以看到动作电位。令人惊讶的是，在膜片钳实验中，添加二氮嗪对 K-ATP 通道活性和膜电位有显著影响，但对手术前体内胰岛素水平没有影响。
本病例报告增加了有关非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征发病机制的新信息，因为我们对分离的胰岛细胞进行了电生理学表征。我们首次表明，从非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征患者中分离出的 β 细胞即使在低血糖水平下也会不断去极化，但显示出正常的 K-ATP 通道生理学。
介绍
胰岛细胞增生症是一种罕见但公认的婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症。胰岛细胞增生症与三磷酸腺苷 (ATP) 敏感的 K+ (K-ATP) 通道亚基 Kir6.2 和磺酰脲受体 2 型 (SUR2) 的突变有关。在成人中，高胰岛素血症性低血糖症的最常见原因是单个或多个胰岛素瘤。最近，非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征 (NIPHS) 在成人中被描述为高胰岛素血症的一种新病因。NIPHS 通常被称为胰岛细胞增生症，即使 NIPHS 的起源与 K-ATP 通道基因 (Kir6.2 和 SUR2) 的突变无关 [1]。据我们所知，NIPHS 是一种非常罕见的成人疾病，文献中仅报道了约 40 例。临床表现各异，我们在此描述了一名 35 岁男性的 NIPHS 病例。此外，由于我们对分离的胰岛细胞进行了电生理学表征，因此本病例报告增加了有关 NIPHS 发病机制的新信息。我们首次表明，从 NIPHS 患者中分离出的 β 细胞即使在低血糖水平下也会不断去极化，但显示正常的 K-ATP 通道生理学。此外，我们证明，尽管二氮嗪在体外对分离的 β 细胞中的 K-ATP 通道活性有影响，但在体内未观察到该药物的影响。
病例介绍
患者为 35 岁，之前身体健康的白人男性。四年前，他突然感到腿部无力，并开始不知原因地出汗，这时开始出现症状。他发现，如果他躺下并进食，症状就会消失。一开始，他也会发作类似的症状，间隔一到几个月。这些症状与精神或身体压力或两者有关。后来发作更加频繁，最终迫使他寻求医疗救治。实验室检查显示，他出现症状时有低血糖和高胰岛素血症。然而，核磁共振成像 (MRI)、计算机断层扫描 (CT)、腹部超声、胃镜检查和奥曲肽闪烁显像均未发现任何异常，因此他被诊断为“原因不明的低血糖症”。
患者在症状出现三年后移居瑞典，病情持续恶化，几乎每天都发作，而且发作更严重。他昏厥数次，肘部和膝盖两次受伤，需要进行骨科手术。他最终被转诊至斯德哥尔摩卡罗琳斯卡大学医院，在那里进行了另一次仔细检查。再次发现反复发作的低血糖，与食物摄入无关。P-葡萄糖低至 1.4 mmol/L，同时血浆胰岛素（470 pmol/L）、血浆 C 肽（3 nmol/L）和血浆胰岛素原（68 pmol/L）水平升高。再次，使用 MRI、CT、内镜超声或正电子发射断层扫描（使用 11C 标记的 5-羟色氨酸作为示踪剂）未发现胰岛素瘤的迹象。额外的激素筛查结果正常，胰岛素抗体和磺酰脲分析结果为阴性。进行了两次动脉内钙刺激试验 [2]（图 1），但未发现胰腺中显示胰岛素分泌过多的特定区域。使用二氮嗪、生长抑素和可的松进行治疗，但未能阻止低血糖发作。病情恶化，导致需要每小时、白天和晚上进食，但这并未阻止严重低血糖发作的持续，进而导致需要输注葡萄糖。在这个阶段，决定进行手术干预，采用之前的方法，旨在进行胰腺次全切除术，保留大部分胰头。
图 1
选择性动脉内注射钙后血浆胰岛素浓度。调查进行了两次，每次间隔一个月。两次注射分别在（a）肝动脉和（b）胃十二指肠动脉进行。
术中未发现胰岛素瘤，行远端80%胰腺切除术。胰腺组织病理学和免疫组织化学检查显示胰腺内大小不一的胰岛数量增多，分布或多或少均匀，胰岛细胞与导管无明显增生，未见胰岛素瘤（图2）。内分泌细胞组成典型，以分泌胰岛素的β细胞为主，分泌胰高血糖素和生长抑素的细胞较少，分泌胰多肽的细胞较少。β细胞的细胞核比较均匀，没有像报道的活跃的产生激素的β细胞那样增大。
图 2
使用针对突触素、胰岛素、胰高血糖素、生长抑素和胰多肽 (PP) 的抗体进行常规苏木精-伊红和免疫组织化学染色。
我们分离胰岛并将其分散成单个细胞，然后使用膜片钳技术分析单个 KATP 通道电流和膜电位（图 3）。分离的胰腺 β 细胞的膜片钳记录显示，即使在低葡萄糖浓度（3 mmol/L）下，β 细胞膜也会去极化，并可见动作电位（图 3a）。3 mmol/L 葡萄糖存在下的平均膜电位为 -38 ± 6 mV（在动作电位之间测量）。在正常的胰腺 β 细胞中，3 mmol/L 葡萄糖下的膜电位在 -60 到 -70 mV 之间。KATP 通道激动剂二氮嗪可使膜超极化至 -62 ± 8 mV（n= 3）。在内外贴片中（图 3b），二氮嗪也能够逆转 ATP 的阻断作用。在 100 μmol/L ATP 存在下，平均电流降低至 2.7 ± 1.2 pA，而添加核苷酸之前为 20 ± 9 pA（n= 3；P< 0.01）。在持续存在 100 μmol/L ATP 的情况下，添加 325 μmol/L 二氮嗪可使平均电流增加至 7.8 ± 2.7 pA（P< 0.05）。在八个月的随访中，患者既没有低血糖也没有糖尿病，体重减轻了 13 公斤。不幸的是，他患有记忆功能障碍，可能是由于反复出现严重低血糖所致。
图 3
胰腺 β 细胞的膜片钳记录。(a) 在 3 mmol/L 葡萄糖存在下，β 细胞去

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