儿童急性髓系白血病中的双重和单一混合谱系白血病重排亚克隆：病例报告
抽象的
急性髓系白血病 (AML) 是一种具有大量细胞遗传异质性的疾病，包括混合谱系白血病 (MLL) 基因重排。儿童 AML 通常有基因重排，在 15-20% 的病例中涉及 11q23 染色体，这些基因异常与较差的预后有关（Grimwadeet al.in Blood 92:2322–2333, 1998; Raimondiet al.in Blood 94:3707–3716, 1999; Lieet al.in Br J Haematol 122: 217–225）。AML 中的 MLL 重排已被证明具有多个不同的融合伴侣（Meyeret al.in Leukemia 23:1490–1499）。这些细胞遗传学异常的异质性使得从治疗角度确定如何对待患者变得困难。当患者有多个 MLL 重排时，这种困难会变得更加复杂。
一名 10 岁白人女孩因容易瘀伤就诊，并被诊断患有急性髓系白血病。她的细胞遗传学显示两种不同的 MLL 重排，t(9;11)(p22;q23) 和 t(11;19)(q23;p13.3)。初次就诊时，她没有其他细胞遗传学发现。她对初始治疗反应良好，在第一个诱导周期后获得缓解并完成四轮化疗。随后她的 AML 复发，她的细胞遗传学与单个 MLL 重排 t(9;11)(p22;q23) 以及 7 号单体一致。她接受了减量疗法和半相合骨髓移植治疗，但最终死于疾病。
MLL 重排在 AML 中很常见，但其临床意义仍不明确，而且关于其预后意义的数据也存在矛盾。在存在多个 MLL 重排的情况下，人们担心生存率会降低，尽管目前尚未针对这种情况进行治疗调整。本报告详细介绍了一例存在多个 MLL 重排的病例，该病例最初对治疗有反应，但最终病情进展，选择了含有单个 MLL 重排的白血病克隆。
背景
在考虑治疗急性髓系白血病 (AML) 时，诱导疗法的疗效和特定细胞遗传学异常（如 t(8;21)、inv(16)、NPM、CEBPα、FLT3/ITD+、7 号单体、5 号单体和 del5q）是确定风险导向疗法的主要依据。已知某些细胞遗传学异常（如 t(8;21)、inv(16) 和 t(15;17)）对预后有影响，但其他异常很少见，其重要性难以确定 [1]。还有许多其他常见的细胞遗传学发现并不常规用于风险分层，包括 11q23 重排，尽管它们在儿童 AML 中很常见。15-20% 的儿童 AML 病例中发现混合谱系白血病 (MLL) 重排 [2]。总体而言，与非 MLL 重排白血病相比，MLL 重排患者的预后较差 [2,3,4]。MLL 有许多明确的融合伴侣，但在 AML 中最常见的是 t(9;11)(p21;q23) 融合 [5]。MLL-AF6、MLL-AF9、MLL-ENLs、MLL-AF10 和 ALL-AF17 融合蛋白是 AML 中最常见的易位 [6]。多重 MLL 重排的意义尚不清楚，但令人担忧的是，这可能会导致生存率降低。本病例报告详细介绍了一名患有两个 MLL 重排的患者，该患者进展为更具侵袭性的疾病，出现单个 MLL 重排以及 7 号单体性。
病例介绍
患者是一名 10 岁的白人女孩，因 2 周的过度瘀伤史而去儿科医生处就诊。就诊时，她没有重大的儿童疾病或恶性肿瘤家族史。体格检查时，她有严重的瘀伤和苍白，但没有任何其他检查发现。初始全血细胞计数 (CBC) 显示白细胞增多（白细胞计数 36.3k/µL）、贫血（血红蛋白 9.1 g/dL）、血小板减少（血小板 31k/µL）和循环原始细胞（绝对原始细胞计数 22.76k/µL）。外周血流式细胞术符合 AML。她没有中枢神经系统 (CNS) 受累。诊断时的染色体发现为 46,XX,t(11;19)(q23.2;p13.3)[18]/47，同上，以及 +6 [2]。她有一个独特的细胞遗传学发现，在所分析的 20 个中期细胞中，有 18 个细胞存在两种不同的 MLL 重排，88.4% 的细胞为 t(9;11)(p22;q23)，84.4% 的细胞为 t(11;19)(q23;p13.3)。解释指出“间期细胞核显示 MLL 基因重排和 MLLT3/MLL 融合”。荧光原位杂交 (FISH) 结果表明，86% 的细胞核具有与 MLLLT3/MLL(KMT2A) 和 MLL(KMT2A)/MLLT1 相关的 MLL 基因融合（表 1）。细胞遗传学检查未发现其他高风险或低风险异常，包括 7 号单体、5 号单体、del5q、inv(16)、t(8;21)、FLT3/ITD、NPM1 和 CEBP 阴性。MLL 重排组合的意义尚不清楚，我们选择按照儿童肿瘤组 AAML1031 组 A 方案进行治疗。在第一次诱导周期后，她通过流式细胞术获得了阴性微小残留病 (MRD)，被归类为低风险，放弃了骨髓移植作为前期治疗的一部分。诱导 I 后的 FISH 研究对 t(9;11)(p22;q23) 和 t(11;19)(q23;p13.3) 融合均呈阴性。她的治疗包括诱导 I 和 II 的阿糖胞苷、柔红霉素和依托泊苷、强化 I 的阿糖胞苷和依托泊苷以及强化 II 的阿糖胞苷和米托蒽醌。不幸的是，在完成治疗 5 个月后，她出现了单独的骨髓复发。20 个中期细胞遗传学分析显示只有一个 MLL 重排，t(9;11)(p22;q23)（MLLT3/MLL 融合，与她诊断时的情况相同），此外其中 19 个中期细胞存在 7 号单体。FISH 证实 90% 的细胞核存在 7 号单体和 MLL(KMT2A)/MLLT1 融合。她没有其他新的细胞遗传学异常。她的复发治疗目标是在第二次缓解期接受最佳可用供体的骨髓移植，并使用白消安和氟达拉滨进行调理。复发时，她对几种再诱导疗法均有抵抗，包括 TVTC（拓扑替康、长春瑞滨、噻替派、氯法拉滨）和地西他滨与吉妥珠单抗 [7,8]。在这些再诱导疗法失败后，她随后参加了 I 期临床试验，并实现了较低的 MRD 并进行了半相合干细胞移植。不幸的是，她在移植后第 100 天左右被发现病情复发，并在此后不久去世。
讨论与结论
混合谱系白血病基因位于染色体 11q23 上，与 AML 中发现的大多数 11q23 重排有关。MLL 基因在胎儿造血中起着重要作用，许多 MLL 基因融合伴侣在转录调控中发挥作用 [9]。在各种重排中，t(9;11)(p22;q23) 和 t(11;19)(q23;p13.3) 分别是儿童 AML 中第二和第三常见的 MLL 基因重排 [9]。尽管约 15-20% 的 AML 儿童患者可见 MLL 基因重排，但文献中尚无已知病例报告两种不同的 MLL 基因重排 [10,11,12]。我们的患者同时存在这两种异常，一些 MLL 基因重排与不良预后有关 [10,11,12]。
这些异常的存在可能会导致治疗难题，因为已确定的 MLL 融合伴侣有 50 多个，每个都有不同的预后指征 [8]。更复杂的是，某些 MLL 重排非常罕见，以至于它们在复发、无事件生存期 (EFS) 和总体生存期方面的风险尚未确定。此外，与某些 MLL 重排相关的预后在不同研究中有所不同。关于预后意义的数据相互矛盾，很难根据个人情况解释这些发现。
虽然 t(9;11) 重排是 AML 病例中最常见的 MLL 重排之一，但文献中对其预后指征尚无共识。

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