多酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼对肺转移性腺样囊性癌的疗效：病例报告及文献综述
抽象的
通过在传统细胞毒性药物中添加西妥昔单抗（一种针对表皮生长因子受体的单克隆抗体），头颈部鳞状细胞癌的治疗得到了显著改善。这种治疗方法最重要的方面是证明了头颈部癌症适合靶向治疗，就像在其他恶性肿瘤中得到证实一样。不幸的是，还有其他罕见的头颈部癌症组织学类型，例如腺癌和腺样囊性癌。后者传统上被认为是化疗耐药的，就治疗而言，手术切除（联合或不联合辅助放射治疗）是常规做法。腺样囊性癌的病程从惰性到侵袭性不等；然而，大多数患者因远处转移而死于该疾病。这种临床情况对肿瘤学家提出了挑战。在这种罕见的组织学亚型中，已经尝试了几种常规化疗方案和新型靶向药物，但均未成功。
在本病例报告中，我们介绍了一名 59 岁的白人女性，她患有难治性上颌腺样囊性癌，并转移到肺部，对索拉非尼有反应，索拉非尼是一种新型多酪氨酸激酶抑制剂，针对血管生成、Raf 激酶通路、血小板衍生的生长因子 Ret 和 c-Kit。
此病例说明，这种化疗耐药性肿瘤可能需要抑制或阻断几种致癌途径。当然，必须对这一特殊人群进行更多研究，以找出可能在这种恶性肿瘤中上调的肿瘤发生机制，并可能成为治疗开发的潜在目标。
介绍
头颈部腺样囊性癌 (ACC) 是一种罕见的恶性肿瘤，约占所有唾液腺肿瘤的 10% [1]。虽然腮腺是这些肿瘤最常见的起源部位，但它们可以发生在任何大唾液腺或小唾液腺中。大唾液腺包括腮腺、下颌下腺和舌下腺，小唾液腺遍布口腔和鼻腔以及鼻旁窦。根据组织学分析，ACC 有三种公认的生长模式：筛状、管状和实性。
这些肿瘤通常生长缓慢，容易发生局部复发、神经周围侵袭，并最终发生远处转移，尤其是在肺部和骨骼中。鼻旁位置、神经周围侵袭、实体组织学、高分期和手术后阳性切缘均预示着更差的总体生存率 (OS)。尽管据报道这些患者的五年生存率相当高 (50-90%)，但 10 年和 15 年生存率要低得多 (25-67%) [2]。此外，一旦发现转移性病变，平均生存期在 20 至 32 个月之间，具体取决于转移的位置 [1]。
根治性切除后进行放射治疗通常被认为是 ACC 患者的首选治疗方法 [2]。尽管做出了这些努力，但局部复发和远处转移仍然很常见。不幸的是，化疗和靶向药物在这些患者中的作用仍不明确。已经研究了几种化疗药物和靶向疗法，但其中大多数都是在小型回顾性研究中进行的，结果通常令人失望。
本病例报告的目的是介绍一名转移性 ACC 患者，该患者在接受两种不同的姑息化疗后病情出现进展，但通过索拉非尼治疗病情稳定。索拉非尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂 (mTKI)，被批准作为肾细胞癌、肝癌和胃肠道间质瘤的一线治疗药物。据我们所知，尚无关于转移性 ACC 患者使用索拉非尼的报道。
病例介绍
一名 59 岁的白人女性，在本病例报告发表五年前出现慢性鼻窦炎症状，经活检发现其右下鼻甲和右上颌窦组织有 ACC。当时对转移性疾病的检查，包括正电子发射断层扫描 (CT/PET) 计算机断层扫描，结果为阴性。她在诊断后不久接受了肿瘤手术切除，两个月后接受了一个月的辅助放射治疗。她没有出现任何局部复发或远处转移的体征或症状，直到她初次就诊三年后进行监测 CT/PET 扫描（图 1 和 2），结果显示双侧肺有多个肿块。对她的一个右肺病变进行活检证实了转移性 ACC 的诊断。此时，这些病变被认为无法切除，她被转诊至肿瘤内科进行姑息化疗。
图 1
在开始任何全身治疗之前，PET/CT 扫描显示转移性疾病。
图 2
在开始任何全身治疗之前，PET/CT 扫描显示转移性疾病。
我们的患者开始接受 CAP 方案（顺铂 50 mg/m2、阿霉素（多柔比星）50 mg/m2 和环磷酰胺 500 mg/m2）的姑息化疗，共 6 个周期。治疗期间，她的病情出现进展（图 3），因此改用卡铂（浓度曲线下面积 = 5）和多西他赛（75 mg/m2）的二线治疗。她正准备开始卡铂和多西他赛的第三周期治疗，但发现她患有全血细胞减少症，包括三级血小板减少症。第三周期化疗被推迟，她接受了浓集红细胞输血并接受生长因子支持。在此延迟期间进行了重新分期，她的病情再次出现进展（图 4）。两线姑息化疗失败后，她开始口服索拉非尼，每日两次，每次 400 mg。之所以选择索拉非尼，是因为它是一种易于服用的口服药物，副作用小，并且具有多种分子靶点。在接受两轮治疗后进行的监测 CT/PET 扫描显示病情稳定，这是之前使用传统细胞毒性药物无法达到的临床反应（图 5）。该反应基于实体肿瘤疗效评价标准 (RECIST) [3]。根据 RECIST，病情稳定定义为既非部分反应（肿瘤最长两个直径的总和减少 30%），也非进展性疾病（肿瘤最长两个直径的总和增加 20%）。我们的患者确实需要将索拉非尼的剂量减少 12.5%，因为她患有手足综合征，即手掌和脚掌发红、肿胀、麻木和脱屑，癌症患者化疗后可能会出现这种情况。她还偶尔出现鼻出血。除此之外，我们的患者对索拉非尼的耐受性良好，并且由于病情在撰写本文时已稳定六个月，因此继续服用该药物。
图 3
CT 扫描显示采用 CAP 方案进行一线姑息化疗后病情进展。
图 4
CT 扫描显示使用卡铂和多西他赛进行二线姑息化疗后病情进展。
图 5
CT 扫描显示服用索拉非尼五个月后病情稳定。
讨论
索拉非尼是一种 mTKI，用于治疗晚期肾细胞癌和肝细胞癌。研究表明，它对 Raf 激酶、血管内皮生长因子 (VEGF) 受体 2、血小板衍生生长因子受体、Flt-3、Ret 和 c-Kit 有活性。根据我们对文献的回顾，我们没有发现任何使用索拉非尼成功治疗 ACC 的病例。
转移性 ACC 的理想治疗方法仍然难以捉摸；已经研究了几种单一药物和联合化疗方案。有证据表明，单一药物活性最强的是铂类、5-氟尿嘧啶和

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