低剂量甲巯咪唑控制多次复发格雷夫斯甲状腺机能亢进症的疗效：一例病例报告
抽象的
甲巯咪唑 (MMI) 是治疗格雷夫斯病的首选药物。这种治疗的主要缺点是，在停止推荐的常规 12-18 个月 MMI 治疗后，一半的患者会复发甲状腺功能亢进症。TSH 受体抗体 (TRAb) 浓度被认为是甲状腺功能亢进症复发的最强预测指标。在本病例报告中，显示了在 TRAb 浓度正常的情况下，低剂量 MMI 即使在多次复发后也能控制甲状腺功能亢进症的疗效。
一名患有 Graves 病的 80 岁伊朗女性患者接受 MMI 治疗 31 年。在接受治疗期间，她的血清 TRAb 浓度始终正常；然而，在 31 年的时间里，她有 3 次决定停止 MMI 治疗，并且每次在停用 MMI 后 16-21 个月病情都会复发。值得注意的是，在 30 年的治疗期间，她每天服用低剂量 1.25-2.5 毫克 MMI 来维持甲状腺功能正常，且未发生任何不良事件。
正常血清 TRAb 不足以作为预测 Graves 甲状腺机能亢进复发的有力指标。长期使用低剂量 MMI 治疗是维持甲状腺机能正常状态的有效且安全的治疗方法。
介绍
Graves 病是一种自身免疫性疾病，由促甲状腺激素（促甲状腺激素 [TSH]）受体抗体 (TRAb) 刺激而引起，一生中的发病率为 0.5–3%。大多数 Graves 甲状腺功能亢进症患者病程较长，特点是多年反复发作和缓解 [1]。治疗方法有三种，即抗甲状腺药物 (ATD)、放射性碘 (RAI) 和手术，但没有一种方法能够治愈所有患者 [2]。近年来，ATD，尤其是甲巯咪唑 (MMI) 或卡比马唑，已成为 Graves 病的首选治疗方法 [3,4]；然而，在停止常规的 12-18 个月 ATD 治疗后，几乎一半的患者会出现甲状腺功能亢进症复发 [5]。两项系统评价/荟萃分析显示，长期持续 MMI 是 Graves 甲亢患者保持持久甲状腺功能正常的有效、安全的治疗方式 [6,7]；此外，大多数此类患者在停止长期 ATD 治疗后可进入缓解期 [8,9]。
许多因素与 Graves 甲状腺功能亢进症的复发有关，其中血清 TRAb 浓度的影响最大；其他公认的因素包括生化严重疾病、甲状腺肿大小、吸烟、产后期、Graves 眼眶病和长期治疗 [2,10]。然而，这些因素都不足以成为预测个体患者复发的有力指标。
我们在此报告了一例格雷夫斯病病例，该病对低维持剂量的 MMI 反应良好，血清 TRAb 浓度恢复正常，但停止 MMI 后甲状腺功能亢进多次复发，甚至在长期 MMI 治疗后也是如此。
病例介绍
一名 49 岁的已婚女性于 1988 年 7 月因心悸和焦虑首次就诊于医学中心。症状于前一年 5 月开始，在此期间体重减轻了 2 公斤。既往病史和家族史均无异常。她从不吸烟。体格检查显示血压为 140/70 mm/Hg，脉率 106 次/分，眼睑滞后，凝视但不突出，弥漫性甲状腺肿约 35 克，手震颤。实验室检查结果显示血清游离甲状腺素 (fT4) 为 40 pmol/L（参考范围 9-23 pmol/L），总三碘甲状腺原氨酸 (T3) 为 620 ng/dL（参考范围 80-200 ng/dL），TSH 为 < 0.01 mU/L。她开始服用甲巯咪唑 (MMI) 20 毫克/天，前 3 个月每月随访一次，之后每 3-6 个月随访一次。每次随访时调整 MMI 的剂量以维持 fT4 和 T3 浓度在正常中值。治疗开始 1 年后血清 TSH 为 0.8 mU/L。她感觉良好，并继续接受 MMI 治疗 3 年。1991 年 6 月，她每天服用 5 毫克 MMI；此时甲状腺功能测试结果 (TFT) 为：fT4 = 19.0 pmol/L，T3 = 180 ng/dL，TSH = 2.1 mU/L，血清 TRAb 浓度为 1.6 IU/L（诊断 Graves 病的检测临界点：1.75 IU/L）。停止使用 MMI 后，她的甲状腺功能一直保持正常。直到 1993 年 3 月，她出现体重减轻、心动过速和震颤；此时，fT4 = 31.5 pmol/L、T3 = 460 ng/dL、TSH < 0.002 mU/L 和 TRAb = 25 IU/L。她以滴定法每天重新开始服用 20 毫克 MMI，并保持甲状腺功能正常 6 年。1999 年 9 月，她的 TFT 正常，血清 TRAb 为 1.4 IU/L，因此决定停止 MMI 治疗。她的甲状腺功能一直保持正常。直到 2001 年 4 月，她返回医疗中心，出现典型的甲状腺功能亢进症状和体征，血清 fT4 和 T3 水平升高，TSH 水平受到抑制，血清 TRAb 水平为 18 IU/L。再次开始 MMI 治疗，她的甲状腺功能保持正常 9 年，血清 TSH 为 0.6–2.4 mU/L（图 1）。MMI 的剂量逐渐减少至每日 2.5 毫克，以防止血清 TSH 浓度升高。2010 年 10 月，她每天服用 1.25 毫克 MMI 时甲状腺功能正常，血清 TRAb 为 1.6 IU/mL，她再次决定停用 MMI。2012 年 2 月甲状腺功能亢进复发，血清 TRAb 为 6.2 IU/L。目前，她服用 MMI 已有 7 年，甲状腺功能一直保持正常。她最后一次就诊是在 2019 年 9 月，享年 80 岁；此时的 TFT 为：血清 fT4 = 15.2 pmol/L，总 T3 = 129 ng/dL 和 TSH = 4.8 mU/L。她每天服用 1.25 毫克 MMI，并希望终身继续服用 MMI。在 31 年的 MMI 治疗期间，没有报告任何副作用。她每天服用 10 毫克阿托伐他汀，每年的常规实验室测试测量结果（包括细胞计数、血脂、肝酶、血清肌酐和尿液分析）均在正常范围内。在多年的治疗中，她拒绝将 RAI 作为替代治疗选择；她也拒绝在第二次复发后建议的甲状腺手术。
图 1
格雷夫斯甲状腺功能亢进症复发三次后，患者对甲巯咪唑 (MMI) 治疗的反应。她停止治疗三次；每次治疗后，甲状腺功能亢进症都会复发，但通过重新启动 MMI 治疗得到了适当控制，随后每次血清游离甲状腺素 (fT4)、三碘甲状腺原氨酸 (T3)、促甲状腺激素 (TSH) 和 TSH 受体抗体 (TRAb) 均恢复正常。甲巯咪唑剂量逐渐减少至每日最低 1.25 毫克
讨论和结论
本病例报告证明了长期 MMI 治疗多次复发的 Graves 病患者的安全性和有效性。应讨论该患者的几个具体发现：（1）连续 3、6 和 9 年 MMI 治疗后甲状腺功能亢进多次复发；（2）治疗第 3、11 和 22 年血清 TRAb 浓度正常，这并不能预测甲状腺功能亢进复发；（3）低剂量 MMI 在每次复发后多年维持甲状腺功能正常状态的有效性。
Graves 病的自然病程包括多年的甲状腺

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