地诺单抗治疗 12 岁 Williams 综合征女性患者（骨质疏松症和有骨折史）的疗效：病例报告
抽象的
威廉姆斯综合征患者骨密度降低很常见。然而，威廉姆斯综合征患者的骨质疏松症的适当治疗方法尚未确定。我们报告了一名 12 岁威廉姆斯综合征女性患者的病例，她接受了地诺单抗治疗以治疗骨质疏松症。
一名患有威廉姆斯综合征的 12 岁日本女性患者被检查出骨密度极低。在治疗前以及治疗后 5、9、17、23 和 29 个月用双能 X 射线吸收仪评估骨密度。在接受地诺单抗治疗 29 个月后，腰椎和髋部总骨密度值分别增加了 51.6% 和 37.6%。观察期间未发生新发骨折。
据我们所知，这是首次使用地诺单抗治疗威廉姆斯综合征骨质疏松症患者。根据我们的研究结果，地诺单抗可能是威廉姆斯综合征骨质疏松症患者的有效治疗选择。
介绍
威廉姆斯综合征的特征是心血管疾病、独特的面容和个性、轻度智力障碍、结缔组织异常、生长迟缓和内分泌失调 [1,2,3]。威廉姆斯综合征是一种由 7 号染色体微缺失引起的遗传性多系统疾病 [4]。该综合征的发病率估计为每 10,000-15,000 人中 1 人 [5]。威廉姆斯综合征患者的骨密度 (BMD) 降低很常见，这意味着他们骨折的风险更高 [6,7,8]。然而，威廉姆斯综合征中 BMD 降低的机制尚未阐明，并且尚未确定该综合征中骨质疏松症的适当治疗疗法。
目前尚无使用骨吸收抑制剂（包括地舒单抗）治疗威廉姆斯综合征并发骨质疏松症的报道。我们已经证明了地舒单抗在儿童和年轻成人双膦酸盐耐药病例中的安全性和有效性 [9,10,11,12]。由于地舒单抗是一种抗体制剂，与双膦酸盐不同，它不会蓄积，因此我们在本研究中使用了地舒单抗。由于地舒单抗在儿科患者中的使用属于药品说明书外使用，因此我们获得了患者及其父母的同意。我们还获得了医院伦理委员会对在本病例中使用地舒单抗的批准。
在本报告中，我们描述了一名患有威廉姆斯综合征并伴有骨质疏松症的 12 岁女性患者的临床结果。在 2 年的地诺单抗治疗期间，BMD 和骨代谢标志物有所改善。由于患者年龄太小且发育迟缓，因此在本研究开始前已获得患者父母的书面发表同意。
病例介绍
一名 11 岁的日本女性 Williams 综合征患者因骨质疏松症治疗转诊至我科。她在婴儿期表现出发育迟缓、面容特征以及对声音过敏等行为特征。2 岁时，她被另一家机构的认证遗传专家诊断为 Williams 综合征，伴有 7q11 基因缺失。她的病例并发主动脉瓣狭窄，但无需手术。她在 12 岁时接受了脊柱侧弯矫正手术（图 1）。她的 BMD 和实验室数据分别列于表 1 和表 2。她的四肢反射轻度下降，但肌肉力量正常。她能稳健行走，步态正常。患者病史显示没有骨折史，她的家族也没有骨质疏松症病史。
图 1
术后 10 个月的后脊柱矫正手术 X 光片。她在 12 岁时因严重脊柱侧弯接受了后脊柱矫正手术。X 光片显示前后视图和侧视图
患者 12 岁时因腰椎及全髋部 BMD 值下降开始骨质疏松治疗，术后 2 个月（12 岁）起每 6 个月皮下注射地诺单抗 1 次，治疗前及治疗 5、9、17、23、29 个月检测骨转换标志物及 BMD 值。
首次用药后血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP-5b）显著下降（表2），血清骨特异性碱性磷酸酶（BAP）、I型前胶原氨基末端前肽（PINP）、总甲状旁腺激素（PTH）、1-α，25-二羟基维生素D3[1,25(OH)2D]均下降，尿I型胶原氨基末端肽（NTX）及25-羟基维生素D3[25(OH)D]升高（表2）。观察期间未见低钙血症等钙异常（表2）。
经过 29 个月的地诺单抗治疗，研究结束时她的腰椎和髋部 BMD 分别增加了 51.6% 和 37.6%（图 2）。治疗期间没有发生骨折或跌倒。在所有随访期间，她都能够保持活跃，身体状况没有走样。
图 2
骨密度变化（%）。在接受地诺单抗治疗 29 个月后，她的腰椎和髋部总骨密度分别增加了 51.6% 和 37.6%
讨论
在本报告中，我们评估了使用地舒单抗治疗 Williams 综合征并发骨质疏松症的患者的临床病程。治疗开始后 29 个月，腰椎和全髋骨的 BMD 值分别增加了 51.6% 和 37.6%。治疗期间未发生骨折或低钙血症等不良反应，骨代谢标志物明显改善。据我们所知，这是第一项描述使用地舒单抗成功治疗 Williams 综合征患者骨质疏松症的研究。
威廉姆斯综合征患者的 BMD 常见于下降 [6,7,8]。Stadiet 等报道，近 80% 有骨折史的威廉姆斯综合征患者表现出骨矿物质状态受损 [7]。然而，他们并没有解决骨质疏松症的治疗问题。威廉姆斯综合征患者 BMD 下降的原因尚未阐明，但可能是多因素的，包括该综合征未知的骨骼特征以及缺乏身体活动或营养不良等环境因素 [13,14,15]。Palmieriet 等发现，肾小管对磷酸盐的重吸收减少会导致威廉姆斯综合征成人患者的 BMD 降低 [16]。在本病例报告中，患者在治疗期间能够保持活跃，且体形不会变形。
地诺单抗是一种抗核因子 κ β 配体受体激活剂的单克隆抗体，获批用于治疗骨质疏松症和预防骨转移并发症 [17]。Huang 等报道，地诺单抗是一种治疗儿童癌症幸存者 BMD 降低的有效方法 [18]。我们还证明了地诺单抗对难治性骨质疏松症儿童和年轻人的疗效和安全性 [9,10,11,12]，尽管尚无关于地诺单抗治疗 Williams 综合征和骨质疏松症的报道。我们的患者的 BMD 值非常低。因此，在与她及她的家人仔细讨论后，我们开始使用地诺单抗治疗以防止随后的骨折并改善 BMD。在地诺单抗治疗 29 个月时，腰椎和全髋 BMD 值均增加，并且没有额外的骨折。
骨吸收指标常用于评估骨质疏松症治疗的有效性 [19]。使用地舒单抗后，BAP 下降至约 21%，而 PINP 下降至约 7%，NTX 和 TRACP-5b 增加。这些结果表明，地舒单抗轻微抑制了 Williams 综合征伴骨质疏松症患者的骨吸收并增加了骨矿物质密度。
15-50% 的 Williams 综合征患儿会出现高钙血症 [20,21]。在我们的病例中，观察期间未观察到钙异常。维生素 D 敏感性 [22] 和 1,25(OH)2D 降低 [23] 是 Williams 综合征高钙血症的可能机制。在本病例中，1,25(OH)2D 降低，但未发生高钙血症。
本研究的局限性在于地诺单抗对威廉姆斯综合征伴骨质疏松症的长期效果尚未得到证实，且样本量较小。此外，需要进一步评估此病例以验证我们的结果。由于威廉姆斯综合征本身的骨代谢尚不为人所知，因此很难将我们的发现与之前儿科患者的发现进行比

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