接受类风湿性关节炎免疫抑制治疗的年轻成人出现药疹，伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状综合征，误诊为淋巴增生性疾病：一例病例报告
抽象的
本病例揭示了一种类似于淋巴增生性疾病的嗜酸粒细胞增多和全身症状综合征药物皮疹的新表现。嗜酸粒细胞增多和全身症状综合征药物皮疹的临床表现多种多样，因此需要进行广泛的鉴别诊断，包括多种感染性、炎症性和自身免疫性疾病。该患者在开始服用柳氮磺胺吡啶 4 周后和开始服用羟氯喹治疗类风湿性关节炎 5 周后被诊断出患有嗜酸粒细胞增多和全身症状综合征药物皮疹。这两种药物都已被证明会导致嗜酸粒细胞增多和全身症状综合征药物皮疹，尽管在羟氯喹的情况下这种情况更为罕见。该患者的病史、体格检查和检查结果阐明了嗜酸粒细胞增多和全身症状综合征药物皮疹的病例，尽管其符合 RegiSCAR 标准，但却伪装成淋巴增生性疾病。
一名 22 岁的非裔美国女性，有过敏史和类风湿性关节炎，因皮疹、持续发热和晕厥就诊。经检查发现，她患有嗜酸粒细胞增多和全身症状综合征的药疹。晕厥检查未发现异常。胸部/腹部/骨盆的计算机断层扫描证实了广泛的淋巴结肿大，并显示少量右侧胸腔积液（图 5）。这些影像学发现伴有发热和皮疹，伴有嗜酸粒细胞增多、白细胞增多和转氨酶升高，导致临床怀疑患有嗜酸粒细胞增多和全身症状综合征的药疹。随后开始使用类固醇。实施广谱抗生素疗法以治疗可能的皮肤/软组织感染，因为在停用致病药物后，最初的病情反而恶化了。淋巴结活检排除了淋巴增生性疾病，结果显示为坏死性淋巴结炎。广泛的感染和自身免疫检查没有发现任何问题。临床症状有所改善，停用抗生素，并逐渐减少类固醇用量后出院。
本病例反映了嗜酸粒细胞增多和全身症状综合征的药疹如何伪装成淋巴增生性疾病。此外，它还强调了快速识别和治疗在多大程度上优化了患者的预后。它提出了一个问题：免疫遗传学如何影响患者患嗜酸粒细胞增多和全身症状综合征的药疹的易感性。该病例的独特之处在于内脏器官受累的早期发作、内脏器官受累的类型、造血特征以及与改善病情的抗风湿药物相关的淋巴结肿大。
介绍
伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹 (DRESS) 综合征是一种严重的药物超敏反应，临床表现为皮疹、发热、血液学异常和内脏器官受累，并可能发展为多器官衰竭 [1,2]。如果未能及时发现和治疗，后果可能很严重，死亡率高达 10% [1,2]。导致诊断和治疗延迟的因素包括表现不均一、潜伏期延长和鉴别诊断广泛 [1]。虽然多种药物都可能是诱发因素，但常见的罪魁祸首包括抗生素、别嘌呤醇和抗癫痫药 [3]。DRESS 综合征是一种临床诊断。RegiSCAR 小组是一个严重皮肤不良反应的跨国登记处，该小组制定了一套被医学界广泛接受的临床标准 ([1,4]，表 1)。
与该疾病同时考虑的鉴别诊断包括 Stevens-Johnson 综合征 (SJS)、中毒性表皮坏死松解症 (TEN)、急性全身性发疹性脓疱病 (AGEP)、系统性红斑狼疮、淋巴瘤、嗜酸性粒细胞增多症和菊池病 [5,6,7,8,9]。在本例中，DRESS 综合征伪装成淋巴增生性疾病。淋巴结活检排除了肿瘤过程。羟氯喹或柳氮磺吡啶是 DRESS 综合征的潜在病因。尽管 DRESS 综合征的临床特征通常是连续发展的，并且与其他具有异质性表现的疾病相似，但该患者从初次就诊起就符合基于 RegiSCAR 标准的诊断标准 ([3]，表 1)。早期临床怀疑、停用假定的致病药物以及及时给予类固醇，取得了积极的结果 [1,2]。环孢菌素可作为类固醇难治性病例的二线治疗 [2]。明确免疫遗传学在扩展我们对 DRESS 综合征获得性的理解方面的作用是一项重要任务。
病例报告
一名 22 岁的非裔美国女性，患有环境过敏和类风湿性关节炎，出现皮疹、发热至最高体温 39.4 °C 和晕厥发作。晕厥发作发生在入院前一天晚上，当时她感到脱水后起床取水。她否认有前驱胸痛、心悸、呼吸困难、恶心或头晕。
入院前一天，她在服用羟氯喹 1 小时后出现面部肿胀和皮疹。她否认相关呼吸困难、喘息、嘴唇或舌头肿胀、喉咙紧绷或呕吐。她涂抹了曲安奈德软膏但没有缓解。值得注意的是，她在 5 周前开始服用羟氯喹治疗类风湿性关节炎。她 4 周前开始服用柳氮磺吡啶，但她的风湿病医生在入院前 6 天停用了该药，因为在服药后 3 小时内出现了瘙痒性下肢皮疹。4 个月前她一直在服用甲氨蝶呤，但因恶心而停药。她之前的类风湿性关节炎控制不佳，因此她的风湿病医生给她开了这些改善病情的抗风湿药物。从她的反应可以看出，尽管药物可以缓解她因类风湿性关节炎引起的关节疼痛，但她对药物并不耐受。
患者报告过去 2 周出现全身乏力和盗汗，入院前一周发烧至 39.4 °C。几天前，她发现颈后有干咳和淋巴结压痛。在过去 6 个月内，她体重意外减轻了 15 磅。几周前，她出现过两次少量血尿。家族史表明，她的母亲患有类风湿性关节炎，她的姑婆患有卵巢癌。她否认使用过毒品。她报告患有湿疹并对多种护发/护肤产品敏感。
急诊科收集的初始生命体征如下：血压 103/62 mmHg，脉搏 119 次/分，体温 38 ℃，呼吸频率 32 次/分，室内空气中的氧饱和度 100%。体格检查显示一名病态心动过速女性，从面部延伸至双下肢，出现弥漫性麻疹样红斑皮疹（图 1、2、3 和 4）。黏膜清晰。面部肿胀以双侧脸颊和鼻子为显著部位，嘴唇和舌头不受累。在亚段、颈部、锁骨上、双侧腋窝和双侧腹股沟区触诊到散在无压痛的移动性淋巴结，最大的淋巴结位于颈后区，大小为 1.5 × 1.5 × 1.5 cm。
图 1
住院第一天面部出现麻疹样皮疹
图 2
住院第 2 天面部出现麻疹样皮疹
图 3
住院第 2 天出现双腿麻疹样皮疹
图 4
住院第 2 天出现上肢麻疹样皮疹
实验室检查显示转氨酶 [天冬氨酸转氨酶 (AST) 99 IU/L、丙氨酸转氨酶 (ALT) 102 IU/L、碱性磷酸酶 205 IU/L]、白细胞增多（入院时 13,100 个细胞/μL，峰值 36,600 个细胞/μL）和嗜酸性粒细胞增多（1500 个细胞/μL）。这些结果加上过去 8 周服用柳氮磺吡啶和氢氯喹、麻疹样皮疹、发热 > 38 °C、弥漫性淋巴结肿大和内脏器官受累（胸腔积液），导致了诊断。虽然入院时检测出转氨酶升高、造血异常和淋巴结肿大，但发烧开始加剧，住院第二天麻疹样皮疹变得更加明显。从入院那一刻起，她就停止服用柳氮磺吡啶和羟氯喹。停用致病药物后，症状出现反常恶化。从住院第一天开始使用类固醇。
住院第 2 天，患者发热至最高温度 39.4 °C，面部肿胀加重，皮肤红斑，白细胞增多，降钙素原为 4.45 ng/mL，提示需要进行感染性检查。开始使用万古霉素和哌拉西林/他唑巴坦治疗可能的皮肤/软组织或线感染。
送检了广泛的感染性检查，除偶然升高的支原体 IgM（2.21g/L）外，结果均为阴性。送检的其他感染性检查包括人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗原/抗体、肝炎组、爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 和巨细胞病毒 (CMV) 聚合酶链反应 (PCR)、尿液分析、血液培养、链球菌和军团菌尿液抗原、血清隐球菌抗原、尿液组织胞浆菌/尿液芽生菌抗原、球孢子菌抗体、真菌 1,3-β-d-葡聚糖、抗酸杆菌 (AFB) 涂片、腹部超声检查和头部/颈部超声检查。
自身免疫检查结果（大部分是在住院第 3 天获得的）无明显影响：C 反应蛋白 5.8mg/L、红细胞沉降率 31mm/hr、环瓜氨酸肽 >250IU/mL、类风湿因子 15.5IU/mL、C3 水平 101g/L 和 C4 水平 17g/L。血清蛋白电泳、抗核抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体均为阴性。晕厥检查无异常，包括直立生命体征、心脏酶、心电图 (EKG) 和超声心动图。胸部/腹部/盆腔的计算机断层扫描 (CT) 证实了广泛的淋巴结肿大，并照亮了少量右侧胸腔积液（图 5）。住院第 5 天进行的淋巴结活检排除了淋巴增生性疾病，并发现了坏死性淋巴结炎。使用类固醇后，皮疹和发热曲线有所改善，患者出院时已进行为期 7 周的类固醇减量。出院前已停用抗生素。
图 5
入院时腹部/盆腔 CT 检查发现弥漫性淋巴结肿大
讨论
DRESS 综合征是一种罕见但严重的疾病，可表现为儿童和成人的麻疹样皮疹，伴有发热、淋巴结肿大、血液学异常和内脏器官受累 [10]。该综合征在历史上被称为苯妥英超敏综合征，但随着大量其他致病药物被阐明，该名称被更改 [10]。虽然研究试图进一步解释其发病机制，但 DRESS 综合征似乎归因于对病原体的延迟免疫反应、短暂的免疫抑制状态以及潜伏性疱疹病毒感染的潜在再激活 [10]。内脏器官衰竭通常是死于该综合征的患者死亡的原因，在这些病例中通常观察到暴发性肝炎和伴随的肝坏死 [3,11]。
免疫遗传因素可增加患者罹患 DRESS 综合征的风险 [12]。某些人类白细胞抗原 (HLA) 单倍型与此相关 [12]。例如，携带 HLA-B*1502 变异的患者对卡马西平的反应更为敏感 [12]。此外，别嘌呤醇可在携带 HLA-B*5801 等位基因的患者中诱发反应 [12]。白细胞介素 (IL)-17 在 DRESS 综合征中过表达，包括 IL-17E，这可进一步提高循环嗜酸性粒细胞、嗜酸性粒细胞趋化因子、IL-4 水平、IL-5 水平和 IgE，从而增强嗜酸性粒细胞免疫反应 [12]。IL-17 通路的遗传变异可影响特应性的发展 [13]。该患者有环境过敏、湿疹和对多种头发/皮肤产品的敏感性。如果 IL-17 失调导致她易患 DRESS 综合征，那就不足为奇了。
DRESS 综合征是一种临床诊断，可通过 RegiSCAR 标准 ([1]，表 1) 辅助诊断。评分高于 5 分可明确诊断 [1]。该患者的住院评分为 7 分，反应疑似与药物有关，急性皮疹，发热 > 38 °C，多处淋巴结肿大，至少一个内脏器官受累（肺以胸腔积液的形式出现），血细胞计数异常 ([1]，表 1)。淋巴细胞毒性试验 (LTA) 是一种新的诊断方式 [14]。在 LTA 中，从外周血样本中分离患者的淋巴细胞，并在存在细胞色素 p450 单加氧酶活性源的情况下与疑似罪魁祸首药物一起孵育。[14]。细胞死亡增强与患者对测试中使用的药物产生超敏反应的风险相关 [14]。该案例不需要使用 LTA。 RegiSCAR 标准巩固了诊断。
DRESS 综合征的鉴别诊断包括 SJS、TEN、AGEP、狼疮、淋巴瘤、嗜酸性粒细胞增多症和菊池病 [5,6,7,8,9]。DRESS 综合征、SJS 和 TEN 均属于严重皮肤药物性皮疹 [12]。DRESS 综合征与麻疹样皮疹有关，而 SJS 和 TEN 则是严重的黏膜皮肤皮疹，其特征是皮肤弥漫性红斑、水疱和脱屑，以及两个或更多其他黏膜表面 [3]。SJS 和 TEN 的治疗方法是去除诱发药物并实施支持性护理措施 [3]。
AGEP 与 DRESS 综合征的区别在于，AGEP 有非毛囊性小脓疱，周围有水肿和红斑 [5,15]。再加上表皮棘皮症、海绵状水肿以及活检中形成的微泡和脓疱，可以做出诊断 [5,15]。免疫表型特征可识别 DRESS 综合征：皮肤效应淋巴细胞代表大量多克隆 CD8+ 颗粒酶 B+T 淋巴细胞 [15,16]。A

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