巴西两名布卢姆综合征和维尔姆斯肿瘤患者的不同预后：两份病例报告
抽象的
布卢姆综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传染色体不稳定性疾病，由 BLM 基因突变引起，增加了早期罹患肿瘤（尤其是淋巴瘤和白血病）的风险。
病例 1 是一名 10 岁的巴西女孩，是非近亲结婚的非犹太家庭的第三个孩子，她出生于妊娠 36 周，患有严重的宫内生长受限。她患有布卢姆综合征，并在 3.5 岁时被诊断出患有单侧威尔姆斯肿瘤。她对肿瘤治疗反应良好，在过去的 17 年里一直无病生存。病例 2 是一名 2 岁的巴西女孩，出生于非犹太一级堂兄弟姐妹家中。她的妊娠期以宫内生长受限为特征。她患有布卢姆综合征；4 岁时，在评估突然出现的腹部肿块后，被诊断出患有单侧 II 期威尔姆斯肿瘤。手术切除、新辅助化疗和放疗不足以控制肿瘤。肿瘤在 8 个月后复发，她死于临床并发症。
我们的研究报告了对这些患者进行快速诊断和临床随访的重要性。
介绍
布卢姆综合征（BS；在线人类孟德尔遗传数据库，编号 210900）[1] 是一种罕见的常染色体隐性染色体不稳定性疾病 [2]，由 BLM 基因突变引起，该基因编码维持基因组稳定性所必需的产物 [3]。与 BS 相关的突出临床特征包括严重的生长缺陷（出生前和出生后）、对阳光敏感的面部红斑、免疫缺陷以及在比一般人群预期更年轻时患上各种类型肿瘤的风险显著增加；肿瘤是受影响个体死亡的主要原因 [4,5]。
在布卢姆综合征登记处 (包括 222 个家族) 报告的 265 例 BS 病例中，有 122 例在其一生中患上了某种类型的肿瘤；白血病、淋巴瘤和癌症很常见，但也有报道其他几种癌症 [4,5]。这些患者的姐妹染色单体交换 (SCE) 频率都显著增加。BS 患者的癌症倾向可归因于过度的染色体断裂和同源重组事件，这些事件导致体细胞自发突变和损伤反应功能缺陷 [6]。
维尔姆斯肿瘤 (WT) 是最常见的儿童实体癌；据估计，15 岁以下儿童中发病率为 1：10,000，曾被认为是 BS 患者中的罕见事件 [7]。尽管如此，文献中之前曾报道过 6 名患有此肿瘤的 BS 患者 [8–11]。
这里我们报告了两名新的被诊断患有 BS 且发展为 WT 的巴西无血缘关系患者的病例。
病例介绍
一名 10 岁的巴西女孩是非近亲结婚、非犹太家庭的第三个孩子，孕 36 周出生，患有严重的宫内生长受限。在解决了她极低出生体重 (BW) 1500 克的临床并发症后，她出院了；然而，尽管她在出生后第一年表现出正常的认知发育，但出现了显著的、难以治愈的生长迟缓。她在 1 岁时出现反复腹泻和上、下呼吸道感染，需要预防性抗生素治疗。在 3.5 岁时对腹部肿块进行评估后，诊断为左肾 WT。她接受了肿块切除手术和新辅助化疗（方案未知）。
第一次基因评估是在 10 岁时进行的，当时体检发现了 BS 的特征，包括面部特征（细长脸、突出的鼻子、突出的耳朵、颧骨发育不全和稀薄的上唇红）、小头畸形、鼻毛细血管扩张、上肢色素减退斑和双侧第五指弯曲。她的人体测量值均低于第五百分位（体重 (W) 15.9 公斤、身高 (H) 116 厘米、枕骨额周长 (OFC) 46 厘米；美国疾病控制和预防中心生长图表，美国国家卫生统计中心），并且她患有学习障碍。
用溴脱氧尿苷（BrdU）对淋巴细胞培养物进行细胞遗传学检测，以检查SCE的频率。结果显示SCE频率增加，平均每个细胞48.5个SCE（图1A）。G带核型正常（46，XX）。
图 1
图片显示病例 1 (A) 和病例 2 (B) 中姐妹染色单体交换的增加。箭头表示姐妹染色单体交换的某些点。淋巴细胞培养物用溴脱氧尿苷处理，并用 Hoechst 33258-Giemsa 染色。
她对肿瘤治疗反应良好，17 年来一直没有患病。目前，21 岁的她各项体格指标仍低于正常人群的标准（身高：140 厘米；体重：26.4 公斤；股外侧皮：47 厘米）。
一名 2 岁巴西女孩的妊娠特点是宫内生长受限，她是非犹太裔一级堂兄弟姐妹所生。足月阴道分娩，无并发症。新生儿体重低至 2060 克，小头畸形（OFC：30.5 厘米），身长正常（45.5 厘米）；她的人体测量测量值均低于第五百分位。2 岁时的体格检查显示身材矮小（78 厘米），体重低（8.1 公斤），小头畸形（OFC：45 厘米）；她的人体测量测量值均低于第五百分位。发现了 BS 的特征，包括面部特征（长而窄的脸；鼻子、颧骨和口腔区域的毛细血管扩张性红斑；突出的鼻子；下颌后缩）、遍布全身的咖啡牛奶斑、弥漫性色素减退斑和双侧第五指弯曲指畸形。复发性上呼吸道感染很常见，但她没有出现任何严重感染或需要预防性使用抗生素。
一名 4 岁时因突发腹部肿块被确诊为 II 期单侧 WT 患者。手术切除、新辅助化疗和放疗均不足以控制肿瘤。肿瘤在 8 个月后复发，患者死于临床并发症。
用BrdU对淋巴细胞培养物进行细胞遗传学检测，以检查SCE的频率。结果显示SCE的频率增加，平均每个细胞49.5个SCE（图1B）。G带核型正常（46，XX）。
讨论
我们描述了两名患有 BS 的巴西患者，他们各自在年轻时都出现了 WT。这两例病例以及文献中描述的其他六例病例（表 1）[8–11] 使 BS 患者中 WT 的估计频率增加到至少 3%，与一般儿科人群相比，风险增加了 300 倍。
BS 是由 BLM 基因突变引起的，该基因产物是一种 1417 个氨基酸的蛋白质，属于 RecQL 解旋酶组，在复制、重组和细胞修复中起重要作用。一旦发生改变，BLM 就会失去功能，导致基因组不稳定，体细胞自发突变率增加，主要通过 SCE [3]。病例 1 和 2 的细胞遗传学分析表明姐妹染色单体之间的交换频率增加，这是 BS 的特征，并证实了 BS 的诊断 [12]。不平等的交换可能在各种基因和异染色质的进化中发挥了重要作用。体细胞的超突变性和超重组性导致纯合肿瘤抑制基因和/或致癌基因受到影响的机会增加，从而增加了早期多种肿瘤的发生率 [5,8]。在某些情况下，视网膜母细胞瘤和野生型与有丝分裂交叉导致的染色体片段纯合性有关。同样，黑素瘤中癌症的高发病率可能是由有丝分裂交叉导致的纯合性或致癌基因扩增引起的。
文献 [13] 描述了两种事件导致 WT 的形成。首先，孩子继承了一种基因组变异，然后孩子身上发生了第二种事件，由于基因组交换率高，这种事件在 BS 中很容易发生。然而，如果 BS 中的重组是由于修复机制的缺陷而发生的，那么也许还有另一种机制可能导致肿瘤和癌症的形成。
基于阵列的基因组学的新技术进展揭示了人类基因组结构变异对多种疾病的影响，包括癌症（实体瘤和血液肿瘤）[14]。事实上，某些拷贝数变异 (CNV) 可能会损害控制基因组稳定性的基本过程，包括脱氧核糖核酸 (DNA) 复制和 DNA 损伤反应，据报道，这些变异与化疗反应有关，从而影响疾病预后 [12]。从临床角度来看，CNV 可能会干扰 DNA 损伤反应，并为获得其他致病变异（如个体患癌症的倾向）创造一个宽松的环境 [15]。
此外，Stephens 及其同事最近描述了一种癌细胞基因组重排的新机制，称为“染色体碎裂”，该机制将特定 CNV 与其对癌症发展的贡献联系起来。染色体碎裂是由于染色体断裂和不准确的重组而引起的，会产生高度复杂的衍生染色体，并导致致癌基因扩增。这种规模的灾难可能会影响两个 WT 等位基因，因为患有 BS 的患者表现出对基因组断裂的敏感性 [16]。
在我们的研究中，两名患者均在 4 岁之前出现 WT；然而，尽管两名患者均接受了肿块切除手术和化疗，但治疗结果却不同。病例 2（II 期 WT）中描述的患者在疾病复发后死亡，但病例 1 中描述的患者在 17 年的随访后仍无病。文献中报道的所有 BS 患者 WT 病例以及本文描述的两例病例均发生在 8 岁或以下的患者中。
文献中曾报道过 6 例 BS 患者存在 WT [8–11]。WT 的诊断年龄从 5 个月到 8 岁不等。其中两例是在早期（I 期和 II 期）诊断出来的，并且似乎已通过肾切除术和化疗治愈。尽管 BS 患者在早期就会患上癌症，但文献报道中 15 岁以下无既往病史的患者和 BS 患者的 WT 发病年龄相同 [17]。
因此，BS 患者中 WT 的发生率相当高。临床医生需要更多地意识到这一事实，尤其是因为 BS 患者中 WT 的发生率曾被认为是罕见的。该频率与 BS 患者中其他实体肿瘤的频率相加，使实体肿瘤的总体频率增加到约 12% [5]。不幸的是，BS 患者中这组肿瘤的关注度不足。
Beckwith-Wiedemann 综合征是一种典型的遗传性疾病，它会增加患早发性实体癌（主要是 WT 和肝母细胞瘤）的风险，估计患实体瘤的终生风险为 7.5% [18]。这种风险的增加促使专家认真考虑进行实体瘤监测，因为监测已被证明可以降低治疗相关的发病率。肾脏超声检查是目前最佳的监测方式，它方便、无创且风险较小 [19]。然而，这种方法可

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