印度尼西亚 8 例未插管冠状病毒病 2019 患者接受恢复期血浆治疗的有效性：病例系列
抽象的
2019冠状病毒病的病因是严重急性呼吸综合征冠状病毒2，该病已成为全球大流行。目前，2019冠状病毒病尚无明确的治疗方法。恢复期血浆疗法已成为一种潜在的特异性治疗方法，而疫苗作为保护方式仍需进一步研究。
该研究纳入了 8 名未插管的印度尼西亚患者，年龄从 40 岁到 74 岁不等，经病毒核糖核酸 (RNA) 实时聚合酶链反应检测确诊为 2019 冠状病毒病。在症状出现后的前 14 天内，四名患者接受了两剂 200 mL 恢复期血浆，另外四名患者接受了一剂抗体滴度为 1:320 的恢复期血浆。从发病到接受恢复期血浆治疗的中位时间以及从入院第一天到接受恢复期血浆治疗的中位时间分别为 13 天和 6.5 天。所有患者在接受恢复期血浆治疗后 1 周内均出现临床症状、实验室参数、胸部影像学改善、聚合酶链反应结果转阴和供氧减少。接受两剂恢复期血浆的患者往往比接受一剂恢复期血浆的患者康复得更快。未观察到任何患者出现严重不良反应。
这是印度尼西亚首个病例系列研究，表明恢复期血浆疗法安全且耐受性良好，并且在患者插管前进行早期恢复期血浆疗法可以潜在地阻止病情进展、提高康复率并缩短住院时间。
背景
自 2019 年 12 月中国武汉出现首例病例以来，2019 冠状病毒病 (COVID-19) 大流行已持续一年多。该疾病迅速蔓延，在 3 个月内，于 2020 年 3 月 11 日被世界卫生组织 (WHO) 定义为大流行病。印度尼西亚于 2020 年 3 月 2 日确诊了前两例病例，随后，确诊病例数在 2021 年初上升至 100 多万 [1]。
目前，尚无针对该病毒的抗病毒药物获批。此外，对 COVID-19 患者使用皮质类固醇药物存在争议，因为免疫抑制会导致病毒清除延迟和一些并发症。疫苗已经生产出来，并且针对不同的目标来预防或预防该疾病。这种情况使恢复期血浆 (CP) 疗法 (CPT) 成为 COVID-19 患者的一种有希望的治疗方法 [2]。
印度尼西亚的 CPT 来源有两种：一是患者自我识别，二是 2020 年 4 月启动的研究。这种治疗方式早在 100 多年前西班牙流感肆虐时就已为人所知，并且该方法显示出降低患者死亡率的能力。随后，CPT 被用于治疗严重急性呼吸综合征 (SARS)、中东呼吸综合征 (MERS) 和 2009 年 H1N1 大流行，并具有显著的疗效和安全性。从病例报告到荟萃分析，许多研究都证明了 CPT 的有效性。这项研究是印度尼西亚一家私立医院对八名未插管的 COVID-19 患者进行 CPT 有效性的首例病例系列研究 [3,4]。
病例介绍
本病例系列纳入了 8 名未插管的 COVID-19 患者，其中包括 5 名男性和 3 名女性，年龄在 40-74 岁之间，并接受了 CPT。中位年龄为 56.25 岁。从发病到 CPT 的中位时间为 13 天，从住院第一天到 CPT 的中位时间为 6.5 天。所有患者均来自丹格朗地区，无一人出国旅行。
所有患者均为重症 COVID-19。最常见的症状是 7 例患者发烧和呼吸困难，5 例患者咳嗽，3 例患者恶心，2 例患者腹泻。6 例患者患有合并症，包括糖尿病、高血压、心血管疾病、呼吸系统疾病和血液疾病。患者特征列于表 1。
每位患者均接受标准治疗，包括抗病毒、抗生素和皮质类固醇治疗，地塞米松 2.5-5 mg 静脉注射，每日 1 至 3 次。所有患者均接受氧气支持，胸部照片显示双侧肺门上、肺门周围和心旁肺实质实变，其中 1 例患者进行胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描，显示毛玻璃影 (GGO)。鼻咽实时聚合酶链反应 (RT-PCR) 拭子结果呈阳性，肺部受累的循环阈值 (CT) 值在 21.11% 至 33.13% 之间。所有患者的标准治疗如表 2 所示。
四名患者接受了两剂恢复期血浆 (CP)，另外四名患者接受了一剂 CP。每剂含有 200 毫升 CP，在 4 小时内注射，并持续观察和监测。两剂方案在 1 周内给药 [4,5]。所有 CP 均由人道主义组织和国际红十字会联合会成员印度尼西亚红十字会 (PMI) 处理。每剂 CP 含有 1:320 的抗 SARS-CoV-2 抗体水平 [5,6]。
8 名未插管患者的所有症状，特别是发热、呼吸困难和咳嗽，在 CP 输注后 1-7 天内减轻或消失。CPT 前，4 名患者使用 15 L/分钟的非再呼吸面罩（NRM），1 名患者使用 8 L/分钟的简单面罩（SM），1 名患者使用 3 L/分钟的鼻导管（NC），2 名患者使用高流量鼻导管（HFNC）。CP 输注后，所有患者均感觉好转并出现改善，吸氧量减少，并在 CPT 后 1 天逐渐开始。2 名患者停止 HFNC 治疗并在一周内转为 NRM。2 名患者在 3 天内从 NRM 转为 NC。1 名患者在 CPT 后 3 天从 15 L/分钟转为室内空气。
理想情况下，可以通过中心静脉测得的血氧饱和度（SaO2）和 SaO2 与氧分数的比值（PF 比值）来评估肺功能，但这种监测能力有限，如胸部 X 光检查和实验室检查。在本病例系列中，无创血氧饱和度（脉搏血氧仪）被用作监测肺功能的替代方法，同时进行呼吸频率和氧气补充监测。所有患者在 CPT 后第 1 至 7 天均显示血氧饱和度增加。表 3 显示了 CPT 前后呼吸参数的比较。
所有患者胸部影像学检查均显示双侧肺门上、肺门周围及心旁肺实质浸润及实变。仅 1 例患者行胸部 CT 扫描，结果显示 GGO。有限的 CT 扫描主要取决于经济能力和保险覆盖范围。CPT 后 1 周出现改善，CPT 后第 2 周内或第 2 周后愈合过程更明显。图 1（患者 1）、图 2（患者 2）、图 3（患者 3）和图 4（患者 8）中可见明显恢复。
图 1
患者 1 的胸部放射学图像，分别于 2020 年 8 月 6 日第一次 CPT 之前（左）、2020 年 8 月 9 日第二次 CPT 之前（中）以及 2020 年 8 月 14 日第二次 CPT 后 5 天（右）
图 2
患者 2 的胸部放射学图像，2020 年 11 月 4 日 CPT 前 6 天（左）和 2020 年 11 月 23 日第二次 CPT 后 12 天（右）
图 3
患者 3 的胸部放射学图像，2020 年 9 月 5 日第一次 CPT 前 1 天（左）和 2020 年 9 月 20 日第二次 CPT 后 11 天（右）
图 4
患者 8 的胸部放射学图像，2020 年 12 月 19 日第一次 CPT 前 2 天（左）和 2020 年 12 月 27 日第二次 CPT 后 6 天（右）
COVID-19 患者实验室指标的特点为淋巴细胞减少、C 反应蛋白 (CRP) 水平升高、肝功能下降。所有患者在 CP 治疗前 CRP 水平均高于正常水平，中位数 CRP 为 28.975（范围为 15.6 至 72.0），但只有两例患者进行了连续 CRP 值监测，且在 CPT 后 CRP 水平降低（患者 4 和 7）。实验室检查也存在与胸部 CT 扫描相同的问题，并且由于 COVID-19 患者人数增加，需要努力减少试剂消耗和医院工作人员的工作量。
接受两剂 CP 治疗的患者比接受一剂 CP 治疗的患者恢复得更快，包括呼吸频率降低的平均天数更少（1.5 天对 2.75 天）和氧气补充减少（3 天对 3.75 天），但两组患者血氧饱和度增加的平均天数相同（2 天）。
输注CP时，所有患者的RT-PCR结果均为阳性。输注CPT后，4名接受2剂CP的患者RT-PCR结果均为阴性，2名接受1剂CP的患者RT-PCR结果为阴性，2名患者CT值明显升高，但结果仍为阳性。这些结果支持血浆中存在针对SARS-CoV-2的抗体，且有足够的抗体来消除病毒。PCR结果见表4。
讨论
我们的研究是印度尼西亚首个在 8 名未插管 COVID-19 患者中探索 CPT 可行性的病例系列研究。患者对一至两剂 200 毫升 CP 的耐受性良好，首次注射 CP 后 1-7 天内临床症状显著改善。
本研究显示，症状出现后 14 天内和患者入院后一周内进行 CPT 往往可以阻止疾病进展。CP 给药后病情很快得到改善，尤其是接受两剂 CP 的患者。基于这种情况，有三个重要因素影响 CPT 的成功[7,8,9]。
首先是 CPT 的时机。肺是 COVID-19 中受影响的第一个也是主要的目标器官；呼吸功能障碍伴随着病毒的快速复制，导致大量炎症细胞浸润和促炎细胞因子产生，当身体试图消除病毒时，导致肺泡中出现细胞因子风暴。当这种努力失败时，过量释放的细胞因子会导致急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、其他器官损伤、高凝状态，并最终导致死亡。COVID-19 的死亡不是由病毒直接引起的，而是由对病毒呈现的反应而产生的过量细胞因子的副

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