Durvalumab 诱发的心肌炎、肌炎和重症肌无力：病例报告
抽象的
免疫检查点抑制剂是多种恶性肿瘤的有效治疗方法。其使用量不断增加，导致多种免疫相关不良反应，包括皮肤、胃肠道、肺部、内分泌、心脏和神经系统并发症。
我们介绍一位 72 岁白人男性的病例，该患者患有非小细胞肺癌，在接受两个疗程的德瓦鲁单抗治疗后因呼吸困难入院。经检查发现，他的血清肌酸激酶和肌钙蛋白水平显著升高，心导管检查结果为阴性。住院期间，他出现进行性呼吸困难和新发轴向无力，最终被诊断为德瓦鲁单抗诱发的心肌炎、重症肌无力和肌炎。
据我们所知，这是第一例报告的抗程序性细胞死亡配体 1 诱发的心肌炎、重症肌无力和肌炎合并症。虽然免疫药物的使用总体上改善了癌症的预后，但其使用增加导致了广泛的免疫相关不良反应。我们回顾了这些免疫相关不良反应患者的诊断检查和治疗，强调了早期识别的重要性，因为病情可能会迅速恶化。
背景
Durvalumab（MedImmune/AstraZeneca）是一种针对程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 的人类免疫球蛋白 G1 κ 单克隆抗体。它已被证明具有显著的抗肿瘤活性，并已获得 FDA 批准用于治疗非小细胞肺癌和尿路上皮癌。2020 年 3 月，durvalumab 获批与依托泊苷和卡铂或顺铂联合用于广泛性小细胞肺癌患者的一线治疗 [1]。虽然免疫检查点抑制剂 (ICI) 现在是治疗多种恶性肿瘤的主要手段，但它们也与免疫相关不良反应 (irAE) 有关。度伐利尤单抗最常见的 irAE 是免疫介导的皮肤反应 (1.6%)、结肠炎 (1.6%)、肝炎 (1%)、肾炎 (0.3%) 和内分泌疾病，包括甲状腺功能减退 (7.3%) 和甲状腺功能亢进 (1.4%)、肾上腺功能不全 (0.4%)、1 型糖尿病 (< 0.1%) 和垂体功能减退/垂体炎 (< 0.1%)。[1] 在这里，我们介绍了一名患者，他因使用度伐利尤单抗抑制 PD-L1 而出现了罕见的不良反应组合：心肌炎、肌炎和重症肌无力。
病例介绍
一名 72 岁的白人男性，有前列腺癌、中心性浆液性视网膜病变、阻塞性睡眠呼吸暂停、2 型糖尿病、高血压和轻度慢性阻塞性肺病病史，但无已知冠状动脉疾病或神经系统疾病病史，2013 年首次诊断患有左下叶非小细胞肺癌 (NSCLC)，同年接受了左下叶切除术。2014 年的监测影像学检查发现他有右下叶结节，并被诊断为第二原发性 NSCLC，为此他接受了立体定向放射治疗 (SBRT)。2017 年，他被发现左上叶结节增大，并接受了 SBRT 治疗。2018 年 9 月的监测 CT 成像显示右上叶结节增大，并伴有右侧气管旁淋巴结受累。随后的正电子发射断层扫描 (PET)-CT 显示多个 FDG 亲和纵隔和右肺门淋巴结，涉及恶性肿瘤。通过支气管内超声和经支气管针吸活检证实转移性支气管腺癌，病理显示 5/5 淋巴结阳性。淋巴结 PD-L1 免疫组织化学 22C3 (Keytruda) 检测显示 PD-L1 高表达，肿瘤比例评分为 80%。脑部 MRI 对颅内转移性疾病呈阴性。他被诊断为 TxN3M0 IIIB 期腺癌，并接受了六个周期的每周顺铂和 SBRT 治疗。然后他开始辅助度伐单抗进行维持治疗，在治疗第 0 天和第 15 天接受两个周期 (10 mg/kg)。我们的患者随后于第 18 天到急诊室就诊，入院时检查发现侧导联 ST 段升高，初始肌钙蛋白为 7.1 ng/dL。他紧急接受了左心导管检查，结果显示未患阻塞性冠状动脉疾病。经胸超声心动图检查发现射血分数正常，左心室轻度向心性肥大。
入院诊断为病因不明的心肌心包炎。住院第 4 天，患者血清肌钙蛋白水平持续升高，峰值为 12 ng/mL。血清肌酐激酶 (CK) 水平也升高，峰值为 9262 U/L。患者患有持续性轻度肝细胞转氨酶升高（峰值 AST 72，ALT 531）。由于担心 irAE，与患者讨论了使用皮质类固醇；但患者因中心性浆液性视网膜病变而拒绝就诊。入院时患者出现吞咽困难，固体和液体反流。住院第 3 天的钡餐检查和食管胃十二指肠镜检查未发现任何结构异常。住院第 9 天，患者出现进行性轴向无力，坐着时维持头部直立越来越困难。神经科会诊，高度怀疑重症肌无力危象，随后通过吸气负压下降和乙酰胆碱受体结合和阻断抗体升高得到证实。由于呼吸状态恶化，他被转入重症监护病房 (ICU)，并于当天插管以保护气道。住院第 10 天进行的脑部 MRI 检查显示 12 个新的转移性病变，周围有血管源性水肿。患者开始服用大剂量皮质类固醇，剂量为 1 mg/kg/天，并在住院第 10 天接受血浆置换，共完成 5 轮治疗。不幸的是，他无法脱离机械通气，需要进行气管切开术以及经皮内镜胃造口术营养。
经过多次治疗目标讨论后，患者于住院第 36 天因依赖机械通气从 ICU 转移到长期急症护理机构。心肌心包炎、肌炎和重症肌无力危象的诊断归因于对度伐单抗的免疫介导反应。
讨论和结论
呼吸困难和虚弱的鉴别诊断很广泛，但它们可能是接受免疫治疗的患者出现 irAE 的表现症状。本报告介绍了一名患者，他因使用 durvalumab 抑制 PD-L1 而出现了罕见的不良反应：心肌炎、肌炎和重症肌无力 (MG)。
ICI 相关心肌炎是一种罕见的 irAE，据报道发病率为 0.04–1.14%，但死亡率为 25–50% [2]。研究发现，女性患者、年龄 > 75 岁的患者和同时使用其他免疫检查点抑制剂的患者患心肌炎的风险显著增加 [3]。根据美国临床肿瘤学会的分类，其严重程度范围很广，从无症状的心脏酶水平升高到终末器官功能障碍。该患者出现 ST 段升高和心脏酶水平显著升高，但未发现阻塞性冠状动脉疾病，因此诊断为可能与 ICI 相关的心肌炎。一线治疗依赖于高剂量皮质类固醇和立即停用致病药物。二线治疗方案尚未得到证实，但包括静脉注射免疫球蛋白、霉酚酸酯、英夫利昔单抗、阿仑单抗和阿巴西普 [4]。我们的患者由于中心性浆液性视网膜病变而对类固醇有相对禁忌症，但考虑到他的严重症状，最终采用高剂量类固醇和血浆置换治疗。
已明确确定兰伯特-伊顿肌无力综合征 (LEMS) 等副肿瘤神经综合征与肺癌有关。出现呼吸衰竭时考虑 LEMS；然而，患者具有负电压门控钙通道抗体，这与诊断不符。重症肌无力作为原发性肺癌中的副肿瘤综合征尚未在文献中明确描述；因此，人们认为我们的患者的重症肌无力危象源于 ICI [5]。ICI 相关性 MG 是一种罕见的 irAE，据报道发生率不到 1%。ICI 相关性 MG 通常发生在开始使用检查点抑制剂后的 2 至 6 周之间。因此，考虑到症状的时间进程，ICI 相关性 MG 是更有可能的诊断。与具有双峰年龄分布和女性占主导地位的经典重症肌无力相比，与免疫检查点抑制剂相关的 MG 似乎主要发生在男性中，发病率相对较高 [6]。大多数 MG 患者都存在两种致病性自身抗体：85% 具有抗乙酰胆碱受体自身抗体 (AchR)，8% 具有抗肌肉特异性酪氨酸激酶 (MuSK) 自身抗体 [7]。我们的患者被发现具有抗 AchR 抗体。在一项由抗 PD1 nivolumab 引起的免疫疗法诱发 MG 的大型回顾性研究中，12 名患者中有 8 名出现了包括重症肌无力危象在内的严重症状 [8]。MG 发病发生在治疗过程的早期（一到两次治疗内），并且患者病情迅速进展，与我们患者的临床病程一致。鉴于进行性 MG 可能导致急性呼吸衰竭，可能需要通过无创正压通气或机械通气进

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