ALDH1A2 基因重复与 Cantrell 五联症相关：一例病例报告
抽象的
坎特雷尔五联症是一种罕见的先天性缺陷，由坎特雷尔及其同事于 1958 年首次描述。五联症的确切发病机制尚不清楚，且未发现与特定基因异常相关；但有人怀疑是胚胎发育失败。我们的坎特雷尔五联症患者发现 15q21.3 染色体微重复（57​​,529,846 至 58,949,448），此前从未有人描述过。
我们描述了一个白人新生儿的病例，该新生儿在产前诊断为 Cantrell 五联症，并通过染色体微阵列分析检测到一种新的母系遗传拷贝数变异。在重复区域内的基因中，有 ALDH1A2，编码视黄醛脱氢酶 2 型。
ALDH1A2 在早期发育过程中对视黄酸合成至关重要，此前已在动物模型中证实与先天性心脏病和膈疝密切相关，而这两个疾病是构成坎特雷尔五联症的关键因素。这种微复制导致的发育过程中视黄酸水平的紊乱可能是导致当前坎特雷尔五联症病例中观察到的病理的基础。
介绍
1958 年，Cantrell 及其同事描述了五例患有罕见先天性缺陷的患者病例，这些缺陷包括中线、脐上腹壁缺陷、下胸骨缺陷、前膈肌缺陷、膈心包缺陷和心内缺陷 [1]。我们对一名患有 Cantrell 五联症的婴儿进行了染色体微阵列分析，结果显示 15q21.3 区间的拷贝数出现了新的增加。在重复片段中发现的基因中有 ALDH1A2，它编码视黄醛脱氢酶 2 型。视黄醛脱氢酶 2 型对于维生素 A 转化为全反式视黄酸至关重要，而全反式视黄酸是一种形态发生素，在脊椎动物和鸟类模型中已知其对妊娠早期的正常心脏发育和膈肌形成不可或缺。我们认为这种与坎特雷尔五联症相关的新型拷贝数变异可能具有重要意义，因此报告了我们对该患者的经验。
病例介绍
一名 32 岁的 G2P1 白人孕妇因胎儿脐膨出而被转诊接受胎儿超声心动图检查，估计孕周为 20 周。超声心动图显示胎儿有较大的脐膨出、下胸骨缺损、心尖中线，一小部分心室通过心包和膈肌缺损突出到肝脏表面。经发现，心内解剖结构符合法洛四联症。母亲的护理被转移到一名高危母胎医学医生，计划在三级护理中心分娩，随后转移到附近的儿童医院进行产后管理。
母亲在妊娠 38 4/7 周时开始临产。产前一小时发生胎膜破裂，伴有胎粪染色，剖宫产后经阴道分娩生下一名男婴，无并发症。分娩时，婴儿没有呼吸困难，心率 <100 次/分钟。婴儿被放在一个塑料袋中，并在第一次尝试时就进行了插管。他的心率很快改善。体格检查显示胸骨缺损被完整的皮肤覆盖，在胸骨裂水平的皮肤下可触及心脏搏动。上腹部有一个大的脐膨出，里面可见的肝脏、胃和肠。其余的体格检查结果正常，包括三条脐带。他的出生体重为 3630 克，出生后 1、5 和 10 分钟的阿普伽评分分别为 2、6 和 7。我们的病人血流动力学稳定，然后被转移到我们的机构。
在我们的新生儿重症监护室，我们采取了保守的脐膨出治疗计划：放弃手术修复，每天用抗菌软膏更换敷料，等待自发上皮化。经胸超声心动图证实存在法洛四联症，伴有轻度瓣膜肺动脉狭窄和连续、轻度发育不全的肺动脉分支。随着动脉导管的自发闭合，我们的患者保持正常的氧饱和度水平，我们计划在 3 至 6 个月大时选择性地进行完全修复。
胸部的计算机断层扫描证实了他的下胸骨缺损，右心室前部位于皮肤下方，以及前膈肌缺损（图 1）。他的肝脏、脾脏和胃通过前腹壁缺损突出到脐膨出处。我们发现他的肺部下垂性肺不张。其余的计算机断层扫描以及头部和肾脏超声检查均正常。婴儿在出生后第 20 天拔管，截至撰写本文时，他仍在每天更换脐膨出的敷料。
图 1
计算机断层扫描。增强计算机断层扫描研究的矢状图显示右心室通过胸骨缺损突出（a）和大型脐膨出中的器官位于腹部外（b）。
Ambry Genetics 公司（美国加利福尼亚州阿利索维耶荷）进行的 180K 寡染色体微阵列分析显示，15q21.3 染色体的拷贝数显著增加（x3），最小间隔从 57,529,846 到 58,949,448。使用探针 RP11-345H13 进行的亲本荧光原位杂交分析显示，母亲体内存在 15q21.3 重复，表明母亲遗传了表型正常的母亲，没有已知的膈肌、胸骨、心包、腹壁或心内缺陷。
讨论
微阵列全基因组杂交技术可以实现高分辨率、全基因组筛查，以发现亚微观的染色体不平衡。该技术可以筛查整个基因组的拷贝数变异，并已被证明可用于检测出生缺陷新生儿 [2] 和先天性心脏病患者 [3,4] 的染色体不平衡。微阵列分析并不能具体评估拷贝数的增加是否会改变或破坏基因的表达，但部分基因重复预计会破坏基因功能 [5]。许多研究已经发现各种拷贝数变异在结构性出生缺陷中发挥作用，包括先天性膈疝和各种形式的先天性心脏病 [6]。在许多机构中，针对某些先天性出生缺陷病例，使用微阵列分析筛查婴儿已成为常规做法。
已知本例患者染色体 15q21.3 上的特定区域发生重复，该区域包含 9 个基因：ADAM10（3′ 端部分重复）、ALDH1A2、AQP9、CGNL1、GCOM1、GRINL1A、LIPC、LOC283663 和 TCF12（5′ 端部分重复）。之前仅报道过 ADAM10、ALDH1A2 和 LIPC 具有临床意义。报道的 ADAM10 和 LIPC 的临床相关性与本例无明显相关性。
ALDH1A2 的改变可能与本例患者有临床相关性。ALDH1A2（也称为 RALDH2）编码视黄醛脱氢酶 2 型，该酶对于将膳食维生素 A（视黄醇）转化为视黄酸至关重要。视黄酸是一种强大的形态发生素，在早期发育中对轴向模式形成和后期器官形成都很重要 [7]。动物不能从头合成视黄酸，必须从预先形成的膳食维生素 A 中获取，然后维生素 A 与视黄醇结合蛋白结合，并通过膜受体 STRA-6 转运到细胞中。在细胞内，视黄醇首先被氧化为视黄醛，然后视黄醛进一步氧化为视黄酸。视黄酸的氧化由视黄醛脱氢酶家族催化；在这三种酶中，视黄醛脱氢酶 2 型是参与早期胚胎和心脏发育的主要形式 [7]。
视黄酸浓度在发育过程中受到严格调控，在动物模型中，视黄酸的缺乏和过量都会导致发育改变 [8]。脊椎动物的心脏对视黄酸信号的变化特别敏感。维生素 A 缺乏的禽类胚胎已被用来模拟维生素 A 对极早期心脏发育的影响。观察到的表型包括心血管系统严重异常。视黄酸调节的关键时期对应于人类怀孕的前两到三周 [8]。这一胚胎期与中胚层外侧部无法发育成横膈膜有关，这被认为是坎特雷尔五联症的病因 [1]。
Pavanet 等人在筛查 133 名先天性心脏病患者的 ALDH1A2 基因位点变异时，发现法洛四联症患者存在两种突变，导致基因外显子 4 上的极性残基变为非极性残基。这种改变阻碍了视黄醛脱氢酶的四聚化，显示出破坏酶活性的具体潜力，并导致法洛四联症 [7]（我们患者的心脏内病变）的病因。
视黄酸与先天性膈疝之间的关联也很强。各种研究为以下假设提供了依据：视黄酸在胸腹膜皱襞（形成膈肌的胚胎结构）的形成中起着关键作用 [9]。早在 20 世纪 4

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