转移性乳腺癌紫杉醇和贝伐单抗治疗后发生皮肤红斑狼疮：一例病例报告
抽象的
单克隆抗血管内皮生长因子抗体贝伐单抗越来越多地用于治疗多种恶性肿瘤。这种药物的常见副作用是高血压和蛋白尿。紫杉醇广泛用于治疗乳腺癌和头颈癌。这两种药物通常都不会引起皮肤病。紫杉醇相关的皮肤红斑狼疮以前曾被报道过，但在早期病例中，患者有自身免疫性疾病病史。
我们报告了一例 65 岁白人女性病例，她在接受紫杉醇-贝伐单抗联合治疗作为转移性乳腺癌的一线治疗后出现皮肤红斑狼疮。她的皮肤症状和血清抗 SSA 和抗 SSB 抗体升高在停止治疗后不久消失。
我们得出结论，皮肤红斑狼疮也可出现在没有自身免疫性疾病病史的患者中，此外，贝伐单抗可能引起非典型的皮肤副作用。
介绍
系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种自身免疫性疾病，其特征是存在针对核抗原和细胞质抗原的自身抗体以及多种临床表现 [1]。皮肤狼疮病变通常发生在光照区域，可由日光照射引发 [1]。药物性红斑狼疮 (DILE) 是一种与特发性 SLE 具有相同症状和实验室特征的综合征 [2]。超过 80 种药物与 DILE 有关 [2]。紫杉醇是一种抗癌药物，用于治疗乳腺癌、卵巢癌、胃肠道癌和头颈部肿瘤患者。紫杉醇治疗通常与神经性疼痛、脱发和指甲变化有关，但光敏性等皮肤病不太常见。紫杉醇与诱发肢端红斑 [3]、硬皮病 [4] 和 Stevens-Johnson 综合征 [5] 有关。最近的一份病例报告还描述了患有干燥综合征的患者中紫杉醇诱发的皮肤红斑狼疮 [6]。
贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子 (anti-VEGF) 抗体，可改善紫杉烷类药物治疗转移性乳腺癌的效果 [7]。最近的一项研究表明，与单独使用紫杉醇相比，贝伐单抗-紫杉醇联合疗法可延长转移性乳腺癌患者的无进展生存期 [8]。与贝伐单抗相关的最常见毒性是高血压和出血、胃肠道穿孔、动脉血栓栓塞、伤口愈合受损和蛋白尿 [9]。皮肤疾病是贝伐单抗治疗的罕见副作用。在早期的一项研究中根本没有提到皮肤副作用，该研究中 365 名患者接受了贝伐单抗-紫杉醇联合疗法，并且该研究中 3 级过敏反应的总体发生率仅为 3% [8]。在本病例报告中，我们描述了一名患者，其先前没有已知的自身免疫性疾病，但在接受紫杉醇和贝伐单抗治疗后出现了类似急性皮肤红斑狼疮 (LE) 的反应。
病例介绍
我们的患者是一名 58 岁的白人女性，1999 年 9 月被诊断为雌激素受体阳性 (ER+)、孕激素受体阳性 (PR+)、人表皮生长因子受体 2/neu (Her2/neu) 阴性导管乳腺癌，美国癌症联合委员会评估为 IIA 期 (pT1 pN1 M0 G1)。她最初接受了部分乳房切除术和腋窝清扫术治疗。未发现播散性疾病的迹象。对左乳房和淋巴结进行了放射治疗 (50 Gy)。患者接受了五年的辅助他莫昔芬治疗 (20 mg/天)，直到 2005 年 1 月。2003 年，她被诊断出患有甲状腺功能减退症，并每天接受甲状腺素替代治疗。2004 年，她被诊断出患有高血压，并接受美托洛尔 (47.5 mg/天) 治疗。
2007年3月常规乳腺钼靶X线检查发现左乳局部出现新发肿瘤，行根治性乳房切除术，导管残留肿瘤评估为pT1 pNX G2，ER+、PR+、Her2/neu阴性。左侧颈部可触及肿瘤，细针穿刺活检显示乳腺癌转移。全身CT扫描显示肝脏多发转移，左肺及脾脏多发转移。
一线化疗以紫杉醇 80 mg/m2（第 1、8 和 15 天，28 天为一个周期）开始，同时每两周给予贝伐单抗 10 mg/kg。第一次输注后她的血压升高，之前的美托洛尔剂量加倍至 90 mg/天。开始治疗前，她的血清肌酐和胆红素水平正常（肌酐 77 μmol/L，正常范围 50 至 90 μmol/L；胆红素 18 μmol/L，正常范围 5 至 25 μmol/L）。她的血清碱性磷酸酶水平升高（214 U/L，正常范围 35 至 105 U/L）。两次紫杉醇-贝伐单抗联合输注后，她的手臂、腿和面部皮肤的日光暴露区域出现瘙痒的丘疹鳞屑性皮疹（图 1）。患者皮疹给予西替利嗪（10 mg/天）及局部皮质类固醇治疗，血压进一步升高，美托洛尔改为坎地沙坦酯-氢氯噻嗪联合治疗，继续紫杉醇-贝伐单抗治疗，但手臂和腿部皮疹加重。患者转诊至皮肤科，进行皮肤活检，皮肤活检标本显示非特异性间期皮炎，可能与LE相关（见图2）。直接免疫荧光检查未见基底膜带免疫球蛋白沉积，但西瓦特体C3阳性。同时血清抗SSA/Ro抗体（>240 U/mL，正常值0～6.99 U/mL）、抗SSB/Ro抗体（94.4 U/mL，正常值0～6.99 U/mL）及抗ENA抗体阳性。停用紫杉醇-贝伐单抗联合治疗，改用环磷酰胺-表柔比星-氟尿嘧啶（CEF）治疗，2周内皮疹消退。停药3个月复查血清抗SSA/Ro抗体8.1 U/mL，抗SSB/Ro抗体5.0 U/mL，血清抗ENA抗体未复查。治疗期间，她的血清碱性磷酸酶水平下降（从最高274 U/L下降到121 U/L，正常范围35至105 U/L），其他肝酶值没有明显变化。
图 1
开始紫杉醇-贝伐单抗联合治疗后第 36 天患者的前臂。
图 2
患者前臂皮肤活检示间期皮炎。表皮角质形成细胞可见基底变性及部分再生。角质层中存在凋亡的角化不良细胞。乳头状真皮中可见轻微淋巴细胞反应及一些噬黑素细胞。表皮中偶尔可见淋巴细胞（苏木精和伊红染色；原始放大倍数，×250）。
讨论
DILE 的常见症状包括关节痛、肌痛、不适和发烧 [2]。DILE 的实验室检查结果包括抗组蛋白抗体，尤其是免疫球蛋白 G 抗 DNA 抗体，而没有其他抗核抗体特异性 [2]。通常，在停用疑似药物后几天或几周内症状会改善。在接受紫杉醇 [6] 或多西他赛 [10] 治疗的患者中，很少有报道出现伴有皮肤表现的 DILE。在早期研究中，紫杉烷相关的皮肤 LE 与先前存在的干燥综合征病史有关 [6]。我们的患者没有自身免疫性疾病病史；但有甲状腺功能减退症。这可能与之前局部乳腺癌的辅助放射治疗有关。
皮肤痤疮样皮疹是西妥昔单抗的典型副作用，但很少有报道与贝伐单抗有关。然而，Gotlib 及其同事 [11] 描述了一名结肠直肠癌患者，该患者在接受贝伐单抗治疗后出现了与治疗反应相关的皮疹。在我们的患者中，皮肤毒性仅出现在阳光暴露的区域，即面部、前臂和腿部，而接受西妥昔单抗治疗的患者面部、颈部和上背部更常见痤疮样皮疹 [12]。
在我们的病例中，皮肤活检显示间期皮炎（图 2），这是一种对多种刺激的非特异性皮肤反应。它见于扁平苔藓、其他苔藓样反应、多形红斑和红

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