一例因癫痫持续状态和乳酸性酸中毒而延误诊断的线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作 (MELAS) 综合征患者
抽象的
线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作综合征是一种罕见的线粒体遗传疾病，可表现出多种临床表现，包括中风、听力丧失、癫痫发作和乳酸性酸中毒。与该综合征相关的最常见基因突变是 M.3243A>G。该疾病的主要潜在机制与蛋白质合成、能量耗竭和一氧化氮缺乏有关。控制疾病并发症和改善患者生活质量是治疗方案的主要目标。
一名 28 岁的阿拉伯女性到科威特的阿米里医院就诊。患者入院时被诊断为线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和卒中样发作综合征，此前她被诊断为癫痫持续状态，需要进一步检查。患者的癫痫发作得到控制，并通过适当的临床、实验室和放射学影像学检查对她进行了评估，以排除最严重的并发症。患者在住院两周后出院，并制定了随访计划。
本病例报告强调了考虑线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作综合征的重要性，这些是既往有中风样发作病史的年轻女性患者出现乳酸性酸中毒伴癫痫持续状态的潜在原因。报告还强调了最重要的检查，即排除所有可能危及生命的并发症，以改善患者的生活。
背景
线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作统称为 MELAS 综合征 [1,2]，这是一种罕见的线粒体疾病，完全由母系遗传。该疾病于 1984 年由 Steven Pavlakis 博士及其同事在一份病例报告中首次描述 [3]。虽然难以确定准确的发病率，但据估计，例如在日本，发病率为每 100,000 人中有 0.2 人 [4]。然而，携带者率要高得多，在芬兰，患病率为每 100,000 人中有 16.3 人 [5]。
不同的基因突变 [6,7,8] 与 MELAS 综合征有关。1990 年 [9,10] 首次发现的 M.3243A>G 突变 [11] 是线粒体编码的 tRNA 亮氨酸 1，也称为 MT-TL1 基因，被认定为与该疾病相关的最常见突变基因。该疾病的主要潜在机制是线粒体翻译受损 [12]，导致蛋白质合成下降和能量耗竭，最终导致线粒体功能障碍，无法产生足够的能量来支持在多器官功能障碍中起关键作用的各个器官。另一方面，最近的研究表明，一氧化氮 (NO) 缺乏 [1,13] 是该疾病机制的另一部分，因为它在血管平滑肌松弛中起着重要作用。也就是说，NO 缺乏可能会干扰多个器官微循环的血液灌注，从而导致功能障碍。
此外，该病临床表现多样，涉及不同器官系统，如脑 [14]、肌肉 [2]、心脏 [15]、眼 [16]、耳蜗系统 [17]、甲状腺 [18]、甲状旁腺 [19] 和肾上腺 [20]。MELAS 综合征患者可出现多达 31 种不同的临床症状 [14,21]；然而，90% 以上的患者仅出现 7 种主要症状。症状包括中风、癫痫、乳酸性酸中毒、破碎红纤维、运动不耐受和正常早期发育，发病年龄在 40 岁之前。
尽管癫痫发作是 MELAS 综合征的主要症状之一，且在 90% 以上的病例中均有报道[1]，但惊厥性癫痫持续状态作为 MELAS 综合征的临床表现之一在文献综述中尚未得到充分报道，其发病率和病理生理学也尚未得到研究。不过，有少数研究[22,23,24]将癫痫持续状态作为线粒体疾病的表现之一引入。
2012 年，日本 MELAS 研究委员会[4] 发布了新的诊断标准，以 A 类为依据，即临床表现为卒中样发作，包括（1）头痛伴呕吐，（2）癫痫，（3）偏瘫，（4）皮质盲或偏盲，和（5）脑影像学观察到的急性局部病变。B 类包括线粒体功能障碍的证据，例如（1）血浆和/或脑脊液中乳酸水平高或线粒体相关酶活性缺乏，（2）肌肉活检发现线粒体异常，和（3）与 MELAS 综合征相关的明确基因突变。如果每个类别中存在两项，则可确诊为 MELAS 综合征。然而，当仅满足一项 A 类项目和两项 B 类项目时，则考虑疑似诊断。
其他常见临床表现包括痴呆和记忆力减退 [25]、皮质性视力丧失 [1]、听力障碍 [26] 和头痛 [1]。以完全有症状的患者为基础，估计生存时间为从局灶性神经系统疾病发病开始的 10 至 16.9 年 [27]。在治疗选择方面，MELAS 综合征无法治愈，所有可能的治疗方法都旨在控制并发症（例如，使用抗癫痫药物治疗癫痫发作 [28] 和使用助听器治疗听力损失 [29]）、改善生活质量、通过最大限度地减少对线粒体的需求并最大限度地发挥其功能来降低危机严重程度，或通过使用 l-精氨酸 [30,31]、瓜氨酸 [31]、辅酶 Q10 [32,33] 和核黄素（B2）[34] 来增强 NO 的产生。
鉴于上述讨论，本病例报告旨在强调在科威特科威特城阿米里医院首次发现的罕见遗传病例。它还强调了从患者及其家人那里获取详细病史的重要性，这可能会引起人们对可能表现出模糊症状的罕见遗传疾病的怀疑。本病例报告强调了考虑 MELAS 综合征作为有中风样发作史的年轻女性患者出现乳酸性酸中毒伴癫痫持续状态的潜在原因的重要性。此外，它认为最重要的检查是排除所有可能危及生命的并发症，以改善患者的生活。
病史和陈述
2022 年 6 月 14 日，一名 28 岁的阿拉伯女性因患有过敏性鼻炎和双侧听力损失，因癫痫持续状态被送往科威特 Al-Amiri 医院接受进一步检查。患者的症状在入院当天清晨开始出现。起初，当她来到 Al-Bahar 眼科中心时，她突然出现间歇性双侧视力模糊，由于眼科检查未发现异常且视力模糊得到部分改善，她出院了。然而，当晚晚些时候，患者再次出现视力模糊，主要出现在右眼，伴有畏光，两次呕吐食物，以及严重的头痛。患者的家人决定带她去医院急诊室 (ER)。在去医院的路上，患者失去知觉，并在车内出现持续 90 秒的强直阵挛性癫痫发作。癫痫发作自行终止；然而，患者 30 分钟内没有恢复意识。抵达 Al-Amiri 急诊室时，患者昏迷不醒，生命体征包括体温 37.1 °C、心率 112 次/分钟 (bpm)、血压 172/93 mmHg、血氧饱和度 98%。五分钟后，患者再次出现强直阵挛性癫痫发作，接受地西泮、左乙拉西坦和咪达唑仑治疗。随后，癫痫发作被终止。
从患者母亲处获得了病史。她有正常的发育史，但病史还显示她在 24 岁时双耳听力逐渐丧失。因此，她去了一家专门的语言和听力中心并被诊断为感音神经性听力损失，自诊断以来她一直使用助听器。26 岁时，患者出现中风样发作，出现头痛、右臂和右腿无力以及言语不清。患者到一家非政府医院就诊，在那里进行了脑部计算机断层扫描 (CT) 和磁共振成像 (MRI)。神经科医生怀疑她可能患有自身免疫性脑炎，因此开始使用甲基泼尼松龙注射皮质类固醇治疗，并让她口服泼尼松龙 5 天出院。患者的病情逐渐好转，但她没有参加随访。
尽管如此，该患者在 27 岁时出现记忆障碍，当时她变得健忘，无法记住最近发生的事件和日子。另一家非政府医院的另一位神经科医生审查了她以前的记录，怀疑她患有线粒体疾病，因此建议进行进一步的基因检测。该患者被转移到科威特医学遗传中心进行基因检测，但决定不再随访。她的家族史显示，患者的祖母在 40 岁时因中风去世。此外，患者的三位姑姑也有听力损失病史。她的母亲报告双侧轻度听力损失，醒来时会咬几次舌头（侧面）。然而，她从未入院接受进一步评估。该患者为未婚女性，无性生活，无吸烟、吸毒或酗酒史。患者身高 1.50 米，体重 33 公斤，身体质量指数 (BMI) 为 14.7 公斤/米2。
癫痫持续状态缓解后，患者接受全面体格检查，未见明显异常。入院时行动脉血气分析，结果显示代谢性酸中毒（乳酸性酸中毒）混有呼吸性酸中毒，血液 pH 值为 7.19，pCO2 为 6.5 kPa，pO2 为 10.5 kPa，乳酸为 11.4 mmol/L，HCO3 为 18.4 mmol/L。患者紧急接受脑 CT 扫描以排除急性中枢性病因，结果显示无急性脑损伤证据。鉴于患者为一名年轻女性，癫痫反复发作，需排除脑膜脑炎。因此，患者接受腰椎穿刺，并抽取脑脊液 (CSF) 样本进行细胞计数，蛋白质、乳酸和葡萄糖测量，培养/药敏试验和革兰氏染色（表 1）。此外，还进行了自身免疫筛查以排除自身免疫性脑炎（表2）。此外，还采集了血样进行全血细胞计数 (CBC)、肝功能测试 (LFT) 和肾功能测试 (RFT)，结果不显著。
由于腰椎穿刺结果排除了正在发生的中枢神经系统 (CNS) 感染，因此进行了紧急脑部 MRI 检查，结果显示左枕叶、颞叶和顶叶皮质和皮质下斑块状区域在 T2 和液体衰减反转恢复 Wigs (FLAIR WIG) 上呈现高信号强度（图 1）。放射科医生的印象是由于使用抗癫痫药物导致的癫痫持续状态引起的脑改变和脑容量减少，或者是由于使用抗癫痫药物导致的伴有皮质下梗塞和白质脑病 (CADSIL) 综合征的脑常染色体显性动脉病和左侧脑缺血性病变。在咨询神经内科团队并审查了患者之前的报告后，怀疑是 MELAS 综合征。患者和她的家人被建议接受 MELAS 综合征突变的基因检测。在联系科威特医学遗传中心后，作者收到了该中心关于该患者的一份先前报告，报告显示患者 8 个月前曾接受过基因检测，但未跟进结果。结果显示，患者携带线粒体 DNA 中 MT-TL1 基因 m.3243A>G 突变，该突变与 MELAS 综合征有关。在这一发现之后，一个由内科、神经内科、遗传学和代谢、精神病学、神经眼科和耳鼻喉科临床医生组成的多学科团队开会讨论了目前的诊断，提出了进一步的治疗计划，并确定了预后。
图 1
脑部 MRI：（A）T2 和液体衰减反转恢复 Wigs（FLAIR WIG）上的左颞叶、顶叶皮质和皮质下斑块状高信号区域。（B）左枕叶和颞叶斑块状高信号区域
对于新发癫痫，进行了脑电图 (EEG) 检查，结果显示背景电波缓慢，伴有间歇性弥漫性减慢，与轻度弥漫性脑病相符，左半球心律失常可能与该侧病变有关，其中一些额叶慢波呈刷状。患者开始服用左乙拉西坦，因为它对于患有线粒体疾病的患者来说是一种安全的选择。癫痫发作得到控制，患者未出现其他发作。遗传和代谢团队建议患者开始对 MELAS 综合征危机进行支持治疗。治疗包括静脉注射精氨酸 0.5 g/kg，稀释在 500 mL 5% 葡萄糖中，输注 2 小时，然后在 24 小时内输注相同剂量，持续 3 天。随后的治疗包括口服精氨酸 2000 毫克（一次）、辅酶 Q10 30 毫克（每日三次）（TDS）、维生素 C 500 毫克（TDS）和核黄素 100 毫克（TDS）。然而，由于无法静脉注射精氨酸，我们开始给患者使用医院提供的精氨酸配方，即 2 克精氨酸小袋，以及其余药物。
接下来，多学科团队决定对患者进行与 MELAS 综合征相关的最严重并发症的评估。首先，为排除心脏传导异常，进行了心电图 (ECG) 和 24 小时动态心电图检查，结果显示窦性心律正常，无心律失常。其次，针对心肌病，进行了超声心动图检查，报告显示左心室向心性重塑，左心室收缩功能正常，二尖瓣轻度反流和三尖瓣轻度反流。为了进一步评估，进行了心脏 MRI 检查，结果显示左心室轻度向心性肥大，没有心肌炎症或浸润性改变的影像学征象。
第三，为了排除任何与内分泌系统相关的异常（即糖尿病、甲状腺或甲状旁腺功能异常和肾上腺功能不全），我们送来了激素检查（表 3）。第四，由于患者右眼出现间歇性视力模糊，我们让神经眼科医生对她进行了评估。他的发现是眼底正常、视盘轻微苍白和右眼同向偏盲。我们安排了一次定期门诊预约进行随访。第五，观察了患者的心理和精神健康状况，因为她极度焦虑、流泪、崩溃，并否认自己患有这种疾病，尤其是在得知自己的病情后。因此，我们要求精神科团队进行进一步评估。精神科团队评估了患者的病例并回顾了她的病史。她被诊断为重度抑郁症 (MDD) 和广泛性焦虑症 (GAD)。然而，在建立定期精神科就诊后，患者的心理健康状况有所改善，并安排她作为门诊患者定期随访，进行认知行为治疗。第六，针对波动性听力损失和新发听觉过敏，安排了听力检查，并与耳鼻咽喉科预约门诊进行进一步评估。
在医院住了 2 周并完成所有必要的检查后，患者的病情有所好转。医院对患者及其家人进行了适当的教育，告知他们定期随访每个涉及其病例的医学专科的重要性。此外，医院还建议对患者的母亲和未受影响的兄弟姐妹进行携带者身份筛查。患者出院时使用了前面提到的相同药物。
讨论
在本例中，MELAS 综合征的诊断并不简单。需要大量工作和团队努力来收集必要信息以得出诊断。由于该综合征的表现不寻常，并且需要进行基因检测来确诊，因此需要高度怀疑。在这次入院期间找到以前的基因检测报告对我们处理这种疾病的方式增加了相当大的价值。鉴于疾病的性质和癫痫持续状态的表现，我们并不期望危机能完全恢复。然而，我们的目标是控制癫痫发作并进行必要的检查，以帮助防止疾病进一步并发症。患者入院两周后出院。她的癫痫发作得到了控制，不像她的右眼视力模糊和偏头痛那样持续存在。我们为患者与入院时检查过的每个特殊科室制定了随访计划，例如内科检查一般健康和福祉、神经科检查癫痫和偏头痛、耳鼻喉科检查听力损失和新发听觉过敏、神经眼科检查视力模糊，以及精神病科检查 MDD 和 GAD。
事实上，患者的病史表明，在确立正确诊断之前已经延迟了 3 年多。患者在第一次出现中风样发作时被误诊为自身免疫性脑炎，应进一步调查，因为她有多个提示 MELAS 综合征的特征，但由于患者就诊于一家非政府医院，所有关于该

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