一名 41 岁患者，曾有反复辅助植入失败病史，在连续更换预防性抗凝治疗期间发生延迟溶血、肝酶升高、血小板计数低综合征：病例报告
抽象的
在过去的几十年里，西方社会中初产妇的平均年龄不断增加。与此同时，对辅助生殖技术的需求也在不断增长，例如体外受精和卵胞浆内精子注射。因此，妊娠相关疾病（如妊娠高血压和先兆子痫）的患病率也越来越高。为了提高体外受精/卵胞浆内精子注射后的妊娠率，并降低伴有心血管病理生理的妊娠相关疾病的风险，两种抗凝剂是当前研究的重点：低分子量肝素和乙酰水杨酸（阿司匹林）。
一名 41 岁的白人女性，孕 3 次，产 0 次，在五次卵胞浆内精子注射失败和两次流产后，接受了低分子量肝素治疗以降低流产风险。她在妊娠 12 周 2 天时自行停止使用低分子量肝素，并改用阿司匹林直至妊娠 24 周 2 天，以预防先兆子痫。然而，由于溶血进展迅速、肝酶水平升高和低血小板计数综合征（一种可能危及生命的先兆子痫变体），妊娠在妊娠 27 周 4 天以紧急剖宫产结束。
根据目前人口统计学上高龄妊娠的趋势，必须为有风险因素的患者制定明确的先兆子痫预防治疗方案指南。应讨论为这些女性建立特殊的妊娠前期筛查。此外，有必要提高医生对这些当代问题的认识，以保证提供最好的医疗服务。
背景
在西方社会，女性生育第一胎的平均年龄不断增长 [1,2]。这种流行病学趋势伴随着不孕不育率和早产率的上升，以及妊娠相关疾病（如孕妇糖尿病、慢性高血压和先兆子痫）发病率的上升 [3,4,5]。与此同时，对辅助生殖技术的需求也在不断增长，例如体外受精 (IVF) 和卵胞浆内单精子注射 (ICSI) [4,6]。因此，当前的临床研究不仅侧重于提高 IVF/ICSI 后的妊娠率，还侧重于降低发生妊娠相关并发症的风险。由于凝血酶生成增加、炎症和血管病变被视为先兆子痫和复发性流产的病理生理标志，目前有两种抗凝剂被用作预防性治疗：低分子量肝素 (LMWH) 和乙酰水杨酸（阿司匹林）[7]。
尽管大多数数据并不支持阿司匹林对 IVF/ICSI 后的妊娠率有益，但使用 LMWH 似乎可以提高出生率，尤其是在反复植入失败后 [8,9,10,11,12]。关于先兆子痫，文献中对预防性使用阿司匹林的讨论褒贬不一。然而，最新的临床数据表明，具有先兆子痫病史等较高风险因素的患者似乎可以从阿司匹林中获益，尤其是在妊娠早期开始治疗时 [13,14,15,16]。LMWH 单独使用以及与阿司匹林联合使用似乎能够降低先兆子痫的患病率 [17,18,19,20,21]。尽管有这些积极的发现，但 2016 年的一项最新荟萃分析未能发现 LMWH 对高风险女性中复发性胎盘介导并发症（如先兆子痫）有益 [22]。总之，由于当前文献报道的结果不一，现有数据不允许我们得出最终的临床结论。
本报告将讨论一名 41 岁患者的病例；她在 ICSI 后的前两周接受了 LMWH 治疗。她继续使用 LMWH 治疗直至妊娠 12 周 2 天，然后决定改用阿司匹林直至妊娠 24 周 2 天。根据她自己的文献研究，她决定自主调整药物以降低再次流产或先兆子痫的风险。由于溶血进展迅速、肝酶水平升高和低血小板计数 (HELLP) 综合征，妊娠在妊娠 27 周 4 天以紧急剖宫产 (C 型剖宫产) 结束，HELLP 综合征是一种潜在危及生命的先兆子痫变体，其核心症状为：溶血、肝酶升高和血小板减少 [23]。
病例介绍
一名 41 岁的白人女性，孕 3 次，产 0 次，在怀孕 27 周 3 天时入院。她报告自前一天以来出现头晕、视力受损、面部水肿以及小腿水肿加重的症状。她还提到血压升高（约 175/105 毫米汞柱），尽管她定期服用 250 毫克 1-2-1 的甲基多巴药物。由于出现妊娠高血压，我们在 3 周前开始进行这种治疗。此外，自怀孕开始以来，她就服用镁 40 毫克 1-1-1 和黄体酮 100 毫克 2-0-2 作为支持药物。她没有其他额外药物。她没有既往疾病史。她的家族中从未发生过与妊娠相关的并发症。
产科史：38 岁时，经过 3 年的怀孕尝试，她决定采用辅助生殖技术。她进行了三次授精，随后进行了五次 ICSI，但均未成功。第六次 ICSI 终于怀孕，尽管在妊娠 6 周时以早期流产告终。第七次 ICSI 后，移植了两个胚胎。此外，医生为移植后的前 14 天开了 LMWH。在随后的超声检查中，仅检测到一个可存活的胚胎。然而，这次妊娠在妊娠 7 周时结束。第二次流产后，我们的患者和她的丈夫进行了遗传咨询和检测，未发现任何病变。此外，排除了抗磷脂综合征 (APS)、红斑狼疮和血栓形成倾向。为了寻找其他可能的原因来解释这种不令人满意的临床过程，我们的患者再次接受了生殖器官超声检查，结果显示子宫后壁有一个肿瘤，很可能是纤维瘤。随后的宫腔镜检查显示子宫呈弓形，无需手术干预。
然后，我们的患者（现年 41 岁）又进行了一次 ICSI，并移植了两个胚胎。最初，后续超声检查显示两个羊膜腔中有可存活的胚胎。妊娠 8 周时，一个胚胎死亡，在随后的超声检查中无法再检测到（“消失的双胞胎”）。再次，医生为她开了 LMWH（那屈肝素 0.4 ml/天皮下注射）用于移植后的前 14 天。根据文献研究，并且出于对再次流产的恐惧，我们的患者决定继续使用那屈肝素治疗。尽管与她的妇科医生讨论了这个话题，但她无法得到处方，因为妇科医生表示在 ICSI 后预防性抗凝治疗方面缺乏经验。因此，我们的患者求助于她的全科医生，他开了那屈肝素的处方。妊娠 12 周 2 天时，她自行停止那屈肝素治疗，改用阿司匹林 100 mg/天作为先兆子痫预防措施。妊娠 21 周 2 天时，产前超声检查显示双侧子宫动脉切迹。三周后，她的血压升高，不得不住院治疗。我们开始用上述 250 mg α-甲基多巴进行抗高血压治疗。停用阿司匹林药物。为了估计进一步的临床病程，分析了先兆子痫相关的血管生成生物标志物：可溶性 fms 样酪氨酸激酶-1 (sFlt-1)，一种抗血管生成因子，以及胎盘生长因子 (PlGF)，一种血管生成因子。虽然先兆子痫的病因尚未完全了解，但有利于抗血管生成因子（如 sFlt-1）的血管生成失衡与先兆子痫的病理生理有关，导致母体螺旋动脉异常重塑，最终导致胎盘灌注不良 [24,25]。sFlt-1/PIGF 比率在临床症状出现之前已经增加，因此可用作先兆子痫的预测指标，具有高灵敏度和特异性值 [24,25,26,27]。她的 sFlt-1/PIGF 比率为 276（生理 sFlt/PIGF 比率 < 33）表明未来 4 周内患先兆子痫的风险很高。因此，我们开始使用倍他米松进行糖皮质激素预防，以防早产导致呼吸窘迫综合征。将她的血压调整为 150/80–100 mmHg 后，我们的患者 7 天后出院。
最后，在妊娠 27 周 3 天时，她再次入院，出现了上述症状，诊断为先兆子痫。除脐动脉多普勒搏动指数升高至 1.2 外，胎心宫缩图 (CTG) 结果和产科超声检查均正常。仍然可以检测到双侧子宫动脉切迹。除了最近乳酸脱氢酶 (LDH) 值升高外，患者的血液检查没有发现任何异常（见附加文件 1：表 S1）。现在在紧密的时间范围内采集血液样本：在 16 小时内，转氨酶和溶血参数迅速增加，血小板计数减少，从而符合快速进展的 HELLP 综合征的标准（见附加文件 1：表 S1）。
由于患者的临床状况不断恶化，根据产妇的指征进行了紧急剖腹产：尽管使用了硝苯地平进行额外治疗，血压仍持续升高 > 185/105 mmHg；上腹部疼痛加剧；少尿，腿部、手臂和面部水肿加重；开始嗜睡和冷漠。妊娠 27 周 4 天时产下一名女婴，体重 873 g，Apgar 评分为 8/10/10，脐带 pH = 7.35。女孩立即被儿科救治。子宫原位似乎有弥漫性肌增生的迹象。此外，还可以看到几个较小的带蒂子宫肌瘤。胎盘组织病理学显示绒毛过早成熟和陈旧的局限性梗塞。
剖腹产后，我们的患者被转入重症监护室 (ICU)。术后超声检查显示双肺有少量胸腔积液。使用呋塞米进行利尿治疗可迅速增加尿量。通过注射泵输注的额外抗高血压药物乌拉地尔可逐渐减少并在 2 天后停止。感知障碍（例如物体感知中的虚幻关联）迅速消失。2 天后，她可以转入我们的普通病房。她很快康复，血液检查结果正常化。使用 250 mg 1-0-1 α-甲基多巴将她的血压调整为 140–159/90–99 mmHg。剖腹产 8 天后，她可以出院了。我们建议在接下来的 6 周内进行随访血液样本和定期血压测量。如果适用，应调整抗高血压药物。此外，由于先兆子痫后心血管疾病的患病率较高，我们建议每年进行 24 小时血压测量[28,29]。
除了最初几天出现气胸和呼吸窘迫综合征外，孩子在住院期间没有出现任何严重并发症。体重 2680 克的这位健康女孩最终在 77 天后出院。
讨论与结论
有人认为 LMWH 对反复植入失败后的生育率有积极影响 [10]。在五次 ICSI 失败和一次流产后，我们的患者首次接受了 LMWH。然而，随后两次 LMWH 支持的妊娠以流产告终。在第三次 ICSI 失败后，她是否会从使用 LMWH 中受益尚有争议。除了她反复植入失败和不孕的其他可能原因外，还有观察到的子宫异常：临床上明显的肌增生，这通常由子宫内膜异位症引起，以及子宫肌瘤和弓形子宫 [30,31,32]。这些解剖异常本身对妊娠率有负面影响，并且不受 LMWH 的直接影响。
关于先兆子痫，我们的患者有以下风险因素：高龄 (> 40 岁)、未产和 ICSI [4,5,33,34]。早期双胎妊娠也可能产生不利影响，因为已知多胎妊娠与先兆子痫的发病率呈正相关 [5]。然而，目前的数据表明，双胎消失现象与小于胎龄儿、早产和低出生体重有关，但与先兆子痫无关 [35]。胎盘边界梗塞可能是双胎消失的残留。另一方面，先兆子痫发展的常见病理是螺旋动脉闭塞性高血压病变和胎盘植入不全，导致胎盘缺血并最终导致胎盘梗塞 [35,36,37,38,39]。
双侧动脉切迹和 sFlt-1/PlGF 比值升高是妊娠期发生先兆子痫的危险因素 [40,41,42,43,44]。妊娠 21 周 2 天时，脐动脉多普勒评估发现双侧动脉切迹，3 周后，在出现妊娠高血压后，我们检测到 sFlt-1/PlGF 比值升高。总结妊娠相关和回忆性危险因素，当在妊娠 21 周 2 天检测到双侧切迹时，可以计算出 sFlt-1/PlGF 比值。然而，当时我们的患者已经自行服用阿司匹林，这是预防先兆子痫的推荐药物。当我们在妊娠 24 周诊断出妊娠高血压时，我们停止了这种治疗。这一决定值得商榷，因为一方面她还没有患上先兆子痫，但仍然面临着越来越大的患上先兆子痫的概率。另一方面，她已经出现了明显的病理生理变化迹象，如双侧动脉切迹，最终出现了妊娠高血压。这最终导致了这样的结论：阿司匹林作为预防性治疗已经没有用处了。不幸的是，目前还没有关于在出现妊娠高血压后继续或停止服用阿司匹林的建议数据。然而，2010 年的一项荟萃分析表明，从 16 周或更早开始服用低剂量阿司匹林不仅与严重先兆子痫和妊娠高血压的减少有关，而且还与早产的减少有关 [15]。因此，我们的患者可能受益于持续使用阿司匹林。总之，转院后持续使用 LMWH 和阿司匹林可能是我们患者最好的预防性治疗。
由于目前的人口趋势，越来越多的患者将面临先兆子痫等妊娠相关疾病的概率增加。因此，有必要建立妊娠初期筛查和明确的指南，以预防具有风险因素的女性先兆子痫的治疗，特别是如果病例比本例更复杂。此外，我们的患者没有从她的治疗前妇科医生那里得到足够的医疗建议，关于在反复植入失败后提高生育率和预防先兆子痫发展的可能性。因此，她觉得有必要根据文献研究自行开始预防性用药。因此，不仅需要指南，还需要提高妇科医生对这些当代问题的认识。
缩写
抗磷脂综合征
乙酰水杨酸
剖宫产
胎心监护
溶血、肝酶水平升高和血小板计数低
卵胞浆内单精子注射
重症监护病房
体外受精
乳酸脱氢酶
低分子肝素
胎盘生长因子
可溶性fms样酪氨酸激酶-1
参考
Mathews TJ，Hamilton BE。母亲平均年龄呈上升趋势：美国，2000-2014 年。NCHS 数据简报。2016；232：1-8。
Eurostat - 表格、图表和地图界面 (TGM) 表。妇女分娩和生第一个孩子的平均年龄。http://ec.europa.eu/eurostat/tgm/table.do?tab=table&init=1&language=en&pcode=tps00017&plugin=1。2017 年 2 月 1 日访问。
Dunson DB、Baird DD、Colombo B.《男性和女性的不孕症随年龄增长而增加》。《妇产科》。2004；103：51–6。https://doi.org/10.1097/01.AOG.0000100153.24061.45。
文章PubMedGoogle Scholar
Lamminpaa R、Vehvilainen-Julkunen K、Gissler M、Heinonen S。高龄产妇并发先兆子痫：1997-2008 年芬兰初产妇登记研究。BMC 妊娠分娩。2012；12(47)https://doi.org/10.1186/1471-2393-12-47。
Duckitt K，Harrington D。产前预约时先兆子痫的危险因素：对照研究的系统评价。BMJ。2005；330：565。https://doi.org/10.1136/bmj.38380.674340.E0。
文章PubMedPubMed CentralGoogle Scholar
Kupka MS、D’Hooghe T、Ferraretti AP、de Mouzon J、Erb K、Castilla JA 等。2011 年欧洲辅助生殖技术：ESHRE 根据欧洲登记册生成的结果。Hum Reprod。2016；31：233–48。https://doi.org/10.1093/humrep/dev319。
文章CASPubMedGoogle Scholar
Mastrolia SA、Mazor M、Holcberg G、Leron E、Beharier O、Loverro G、Erez O。肝素的生理抗凝和抗炎作用及其在预防妊娠并发症中的效用。Thromb Haemost。2015；113：1236-46。https://doi.org/10.1160/TH14-10-0848。
文章PubMedGoogle Scholar
Dentali F、Grandone E、Rezoagli E、Ageno W。低分子量肝素对接受体外受精或卵胞浆内精子注射的患者的效果。J Thromb Haemost。2011；9：2503-6。https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2011.04535.x。
文章CASPubMedGoogle Scholar
Akhtar MA、Sur S、Raine-Fenning N、Jayaprakasa
推荐商品
商家入驻
商品
123