COVID-19 混乱中的巨细胞病毒性肺炎：隐藏的敌人——病例报告
抽象的
2019 冠状病毒病对免疫系统的影响越来越受到重视。严重时，它会导致免疫失调，可能有利于其他感染，包括疱疹病毒。巨细胞病毒与严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 有许多共同的先天免疫途径，这些途径可能会相互增强。我们描述了一例 2019 冠状病毒病病程并发巨细胞病毒性肺炎的病例，该病例患者患有系统性红斑狼疮/系统性硬化症重叠和常见间质性肺炎，类似于间质性肺病加重。据作者所知，这是全球范围内报告的第一例结缔组织病相关间质性肺病病例。
我们描述了一名 47 岁白人/也门女性的病例，已知患有系统性红斑狼疮/硬皮病重叠和常见间质性肺炎，最初因严重的 2019 年冠状病毒病肺炎入院，需要重症监护。在最初有所改善后，后来并发巨细胞病毒性肺炎，类似于间质性肺病加重。该病例使用更昔洛韦成功治疗。
有趣的是，严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 和巨细胞病毒可能相互增强，因为它们共享一些先天免疫途径。与其他人群相比，患有严重 2019 冠状病毒病和潜在结缔组织疾病以及免疫抑制的人群的风险更高，这可能需要对巨细胞病毒合并感染或再激活进行主动监测。在针对细胞因子风暴尝试过的各种免疫抑制疗法中，在上述人群中使用抗白细胞介素 6 抑制剂可能比以前认为的危害更大，这可能表明在治疗该组冠状病毒病 2019 患者时不使用该药物是合理的。该病例强调了严重 2019 冠状病毒病过程中发病和死亡的一个未被充分认识和报告不足的原因，并将有助于提醒临床医生注意其发生。
背景
世界卫生组织 (WHO) 宣布 COVID-19 为国际关注的突发公共卫生事件 [1]。截至 2020 年 10 月，COVID-19 已感染全球超过 3700 万人，向 WHO 报告的死亡人数超过 100 万 [2]。作为一种新疾病，人们对其发病机制和包括炎症后现象在内的多种临床病程提出了许多假设 [3]。因此，它反过来可能会阻碍其他模仿者。
该疾病的标志是淋巴细胞减少，这会对细胞介导免疫产生负面影响 [4]。细胞介导免疫减弱会增加各种病毒感染的风险，包括疱疹病毒 [5]。最近对 38 名 COVID-19 患者的病例系列研究确定了单纯疱疹病毒 (HSV) 和巨细胞病毒 (CMV) 的肺部再激活率。在这个包括 38 名 COVID-19 患者的队列中，9 例出现 HSV 再激活，2 例出现 CMV 再激活，7 例出现共同激活 [6]。这占样本的 47%，这引起了人们的担忧，即这些事件被广泛低估和低估，从而大大增加了发病率和死亡率。
我们在此描述了一例 CMV 肺炎并发于 COVID-19 病程的患者，该患者患有系统性红斑狼疮 (SLE)/系统性硬化症 (SSC) 重叠和普通型间质性肺炎 (UIP)，症状类似于间质性肺病 (ILD) 加重。据作者所知，这是全球范围内报告的第一例结缔组织病 (CTD) 相关间质性肺病 (ILD) 病例。
案例描述
一名 47 岁的白人/也门女性出现呼吸短促、咳嗽有痰和发烧 5 天的症状。她患有 SLE/SSC 重叠、UIP 和肺动脉高压。她的家庭药物包括羟氯喹 200 毫克/天、霉酚酸酯 500 毫克/天、泼尼松龙 5 毫克/天、西地那非 50 毫克/天、以及甲氧苄啶/磺胺甲恶唑 160 毫克/隔天，这些药物由她的肺科医生开具，用于预防肺孢子虫肺炎 (PCP)。生命体征包括体温 39.1 °C、血压 107/68 mmHg、脉搏 118 次/分钟、呼吸频率 30 次/分钟、60 L/分钟高流量鼻导管通气时血氧饱和度为 90%，吸入氧分数为 0.95。住院期间的呼吸需求如表 1 所示。胸部检查发现双侧弥漫性粗湿啰音，其他体格检查正常。胸部 X 光检查如图 1 所示，显示双侧广泛实变。住院期间的实验室检查如表 2 所示。患者被转移至重症监护室。严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 聚合酶链反应 (PCR) 检测呈阳性。除羟氯喹外，她的其他药物均暂停使用。开始经验性使用万古霉素 1.36 g/d 和美罗培南 1000 mg/d 三次，共 4 天，培养阴性后停药。开始静脉注射地塞米松 10 mg，共 13 天，同时采用三联疗法，即洛匹那韦/利托那韦 400/100 mg/d + 利巴韦林 400 mg/d 两次，共 14 天。第 14 天，她的病情好转，转回普通病房，呼吸和生化参数明显改善，如表 1 和表 2 所示。恢复每日 15 mg 的泼尼松龙，以避免结缔组织病可能复发。第 21 天，患者开始出现呼吸困难，反复生命体征如下：体温 37.2 °C，血压 110/71 mmHg，脉搏 101 次/分钟，呼吸频率 28 次/分钟，使用低流量鼻导管以 4 L/分钟的速度通气，血氧饱和度维持在 94%。胸部 X 光检查如图 2 所示，显示浸润加重。重复实验室检查显示，7 天内白细胞 (WBC) 计数从 13,000 下降至 3900 × 109/L，血小板从 640,000 下降至 131,000 × 109/L，同时丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高至 138 单位/L（正常值 20-65 单位/L），天冬氨酸转氨酶 (AST) 升高至 43 单位/L（正常值 15-37）单位/L。重复 C 反应蛋白为 51 毫克/升。此时，临床和生化情况促使我们扩大差异。已送检诱导痰液、血清 β-d-葡聚糖、结核痰抗酸杆菌涂片和 PCR、曲霉菌血清半乳甘露聚糖、水痘、单纯疱疹、爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 和 CMV 等 PCP 显微镜检查和染色检测。还重复了 SARS-CoV-2 PCR 检测，结果为阴性。
图 1
入院第一天胸部X光检查显示广泛的双侧实变
图 2
第 21 天再次进行胸部 X 光检查，结果显示浸润情况恶化
开始经验性地使用万古霉素 1.36 g/天和美罗培南 1000 mg/天三次来治疗医院内获得性肺炎。2 天后，由于缺乏临床反应、培养阴性和降钙素原阴性，停用抗生素。第 24 天，进行胸部计算机断层扫描 (CT)，如图 3 所示。根据放射学报告，显示肺野散在新的双侧毛玻璃影，可能与感染有关，以及已知的 UIP 轻度进展，表现为肺纤维化改变进展，间质增厚和牵引性支气管扩张。然而，应考虑在附加感染消退后重新评估以进行适当的评估。由于 COVID-19 普通病房的医院预防措施，未进行支气管镜检查。所有上述感染的检测结果均为阴性，包括 SARS-CoV-2 的 PCR，但 CMV IgG 和 IgM 呈阳性，提示 CMV 可能复发。第 25 天，CMV PCR 显示为 150 拷贝/毫升，因此 CMV 肺炎的诊断相当合理。据此开始每日一次静脉注射 350 毫克更昔洛韦。第 30 天进行了高分辨率计算机断层扫描 (HRCT)，如图 4 所示。结果显示，根据报告，双侧毛玻璃影有所改善，并伴有与 UIP 相关的稳定纤维化改变。更昔洛韦治疗共持续 14 天。第 39 天，重复生命体征显示体温为 37.0 °C，血压为 115/78 mmHg，脉搏为每分钟 92 次，呼吸频率为每分钟 14 次，环境空气中的氧饱和度维持在 98%。重复实验室检查结果显示血小板计数归一化为 350 × 109/L，C 反应蛋白为 0.6 mg/L，CMV PCR 为 20 拷贝/ml。该患者出院时口服缬更昔洛韦 900，每日两次。出院四天后，通过电话联系了患者。她的病情有所好转，尽管有轻度呼吸困难，但不再需要吸氧。她每天都感觉好转。接下来的几周，她与传染病专家进行了一次随访预约。
图 3
第 24 天，胸部计算机断层扫描显示双侧肺野出现新的毛玻璃影，肺纤维化改变进展，伴有间质增厚和牵引性支气管扩张
图 4
第 30 天，高分辨率计算机断层扫描显示双侧毛玻璃影有间歇性改善，纤维化改变稳定
讨论
严重的 COVID-19 因造成严重的免疫失调而臭名昭著。各种急性期反应物（如白细胞介素 (IL)-6）的释放被认为是导致高凝状态的机制之一，它通过诱导内皮损伤。此外，凝集素和替代补体途径的可能激活可进一步诱导内皮损伤 [7]。此外，这种细胞因子风暴也可能有利于其他感染。疱疹病毒的主要特征是在先前接触后持续存在，这越来越令人担忧。在我们的病例中，BAL 的缺失促使我们进行不太敏感的测试以排除其他感染。痰液显微镜检查/染色和 PCP β-d-葡聚糖阴性、曲霉菌血清半乳甘露聚糖阴性和重复 SARS-CoV-2 PCR 阴性的组合在当时是合理的。然而，在我们的病例中，CMV 肺炎的诊断仍然明确。尽管血清 CMV 病毒载量较低，但 CMV IgM 阳性提示有再激活，但并不特别提示 CMV 终末器官疾病。一般而言，在确诊的 CMV 肺炎病例中，CMV DNA 血液检测通常与 BAL 结果相关 [8]。由于当时不允许进行 BAL 检查，同时出现的 CMV IgM 阳性、CRP、AST、ALT、血小板计数变化、胸部影像学及时变化，以及对更昔洛韦的显著临床、实验室和影像学反应，使得 CMV 肺炎比任何其他诊断都更具有提示性。我们认为，CMV 再激活甚至与 COVID-19 合并感染尚未得到充分认识，而且报告的病例数量正在增加。Marchiet al. 报道了一例严重 COVID-19 肺炎后出现 CMV 十二指肠炎和胰腺炎的病例，该病例经更昔洛韦成功治疗 [9,10]。
有趣的是，CMV 本身可能会增强 SARS-CoV-2 的免疫力，因为它们具有一些共同的先天免疫途径。CMV 携带者的细胞毒性 T 细胞和自然杀伤淋巴细胞通常会增加 30-40%。这会导致幼稚 T 细胞库减少，而幼稚 T 细胞库是对抗 SARS-CoV-2 的主要适应性免疫反应 [11]。
总体而言，CMV 再激活在免疫功能低下的人群中比健康人群更常见。患有自身免疫性疾病（尤其是 CTD）的人群由于免疫功能受损，且同时接受免疫抑制治疗，因此 CMV 再激活的风险更高 [12]。
临床表现因存在潜在 ILD 而令人困惑，感染可模仿真正的恶化。在我们的病例中，一种想法是将其作为 ILD 恶化进行治疗。即使临床和放射学模式令人信服，定义恶化的强制性标准是排除潜在感染。之前报道的一例使用霉酚酸酯的 SSC 患者表明，CMV 肺炎可能模仿 ILD 恶化的表现，即使没有 ILD 背景 [13]。这确实是一种更困难的表现，强调了在处理免疫抑制患者时始终对疱疹病毒再激活的概念保持开放态度的重要性。
地塞米松在 COVID-19 中的使用取得了迄今为止最令人满意的结果 [14]。RECOVERY 试验提供的最新建议表明低剂量的地塞米松（6 毫克）就足够了 [15]。在我们的病例中，在上述建议发布之前使用了 10 毫克地塞米松。在我们的病例中，CMV 肺炎发生在地塞米松疗程 1 周后，在取得显着的临床和实验室改善后，但从未完全停止使用类固醇；她继续服用 15 毫克泼尼松龙以避免可能的

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