新生软骨发育不全导致连续四次妊娠失败：病例报告
抽象的
软骨发育不全的发病率很低，父母未患病的情况下，连续生下两个或两个以上患有软骨发育不全的婴儿的情况非常罕见。我们报告了一例父母未患病的情况下，婴儿复发性软骨发育不全的罕见病例。
一名 29 岁的尼日利亚伊博族妇女，曾连续生下三名死胎，为软骨发育不全。她在孕龄 31 周时出生，有两小时的流液和阴道出血史。她和她的丈夫都没有软骨发育不全的特征。宫底高度与孕龄相符。胎儿心脏活动正常。腹部超声检查显示胎儿可存活，长骨较短，羊水过少，胎盘底部有小的胎盘后血凝块。我们的患者病情稳定，并因 1 级胎盘早剥而紧急剖宫产。一名活产男婴出生，1 分钟时阿普伽评分为 4 分，10 分钟时为 5 分。婴儿具有典型的软骨发育不全特征，出生后不久死亡。
据我们所知，这是尼日利亚第一例未患病父母的兄弟姐妹中复发性软骨发育不全的病例。治疗具有挑战性，未来怀孕的结果似乎不容乐观。然而，需要适当的咨询和跟进。发展中国家也需要建立孕前诊所和产前基因诊断和基因治疗设施。
介绍
软骨发育不全症是一种遗传性骨骼发育障碍，通常在出生时就已显现。每 10,000 到 30,000 个新生儿中约有 1 个患有此病，所有种族和男女均有发病记录 [1]。它是一组以身体比例异常为特征的生长缺陷中最常见的一种：身材矮小，四肢不成比例 [1,2]。
它是由位于 4 号染色体（4p16.3 染色体位点）的成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR3) 基因突变引起的，该基因是线性骨骼生长的生理调节因子之一 [3,4]。该突变导致软骨生长板内受体的酪氨酸激酶活性过高，从而抑制骨骼生长 [5]。所有通过软骨内骨化形成的骨骼都会受到影响，但通过膜状骨化形成的骨骼不会受到影响，从而使颅骨穹窿正常发育 [3,4]。
这是一种孟德尔常染色体显性遗传病，具有完全外显率；所有具有该特征的个体必定患有软骨发育不全 [3–5]。从父母双方各遗传一个异常基因会导致严重的骨骼异常，并可能导致早逝（致命的疾病形式）。因新突变而患上软骨发育不全的儿童的父母通常身高正常。通常，这些父母没有其他患有软骨发育不全的孩子，他们生第二个患病孩子的几率不到 1% [6,7]。
在超过 80% 的病例中，软骨发育不全不是遗传的，而是由形成胚胎的卵子或精子细胞中发生的新序显性突变引起的，突变率估计为每配子每代 0.000014 [2,5]。这种疾病的复发，尤其是在非软骨发育不全的夫妇中，是一种罕见而令人困惑的事件，未来怀孕的结果似乎不容乐观，正如本文报道的病例一样。
病例介绍
一名 29 岁的尼日利亚伊博族妇女，未在医院预先登记，已怀孕四次，在孕龄 31 周时来到产房，出现两小时的自发性流液，随后出现阴道出血。她曾连续三次分娩，但均是死胎，且无活产。阴道出血量适中，没有头晕或昏厥。没有其他部位出血、腹痛、创伤、发烧、排尿困难、阴道分泌物或慢性咳嗽的病史。她没有高血压或糖尿病。她没有手术史或放射线暴露史。没有软骨发育不全的家族史。
此次怀孕是自然受孕，并得到了其丈夫（一位 34 岁的交易员）的支持。她在孕龄 13 周时在一家私立医院就诊，据说她的就诊参数正常。之前没有进行过超声检查，在就诊前怀孕一直很顺利。由于胎膜早破 (SROM) 和阴道出血，她被转诊到教学医院。
她第一次分娩是在 2005 年。她在怀孕 30 周时患上了 SROM，并在一家私立医院生下了一个活的软骨发育不全的女婴。然而，婴儿在出生后几分钟就死了。
她第二次分娩是在 2008 年 1 月。她在一家私立医院接受超声检查，被诊断为胎儿严重畸形和软骨发育不全。随后在妊娠 25 周时使用阴道内注射米索前列醇终止妊娠。
第三次分娩是在 2009 年 1 月。她在教学医院就诊时孕龄为 28 周。她的血红蛋白基因型为 AA，血型为 O 型 Rh 阳性。性病研究实验室测试结果为无反应。人类免疫缺陷病毒 I 和 II 的测试结果为阴性。空腹血糖和餐后两小时测试结果正常。她在孕 28 周时接受了一个疗程的间歇性疟疾预防治疗和破伤风类毒素治疗。30 周时的腹部超声扫描显示胎儿软骨发育不全和羊水过多。她在孕 31 周时胎膜早破。她在保守治疗期间发生宫内胎儿死亡，随后自然分娩生下一个体重 1.2 公斤的新鲜死胎男婴。发现以下特征：上肢和下肢较短，头围较大，前囟门连体且开放，肠道坏疽。尸检时解剖学诊断为软骨发育不全。
临床检查发现，一名妇女痛苦不堪，无发热、无黄疸但面色苍白。无足部水肿。她的身高为1.68米，体重为60公斤。她的丈夫身高为1.70米。两人均无软骨发育不全的特征。她的腹部增大并随呼吸而移动。腹部有全身压痛。耻骨联合宫底高度为28厘米。腹部坚硬，胎儿部位不易辨别。胎心率为160次/分钟。
紧急红细胞压积为 30%，尿液分析和凝血时间结果正常。产房经腹部超声检查显示羊水过少，胎儿存活，但软骨发育不全。胎盘位于底部，胎盘后有少量积血。诊断为 1 级胎盘早剥。我们的患者及其丈夫接受了诊断和分娩方案方面的咨询。他们同意通过剖宫产分娩。
术中发现一名软骨发育不全的活产男婴，1分钟Apgar评分为4分，10分钟为5分，体重1.1公斤。该婴儿头围较大，躯干长度正常，四肢短小，手脚宽大（肢根性），舌头突出，前后囟门连接处缺损较大，肝脾肿大，耳位低。然而，该婴儿出生30分钟后死亡。估计失血量为400毫升，不包括胎盘后血块约100毫升。她的术后恢复令人满意。诊断为复发性软骨发育不全。
讨论
这是我们中心报道的第一例新生软骨发育不全，这是人类软骨发育不良中最常见的一种 [6]。复发性散发性（新生）软骨发育不全的病例很少 [7,8]。该术语是在一个多世纪前发明的，用于区分身材不成比例的矮小症患者和身材成比例的矮小症患者。
新发软骨发育不全的基因突变的病理生理学仍是假设性的。Frynset 等人 [9] 认为是生殖细胞嵌合体，Opitz [10] 认为是不稳定的前突变，外显率降低。一项研究还表明，父亲年龄较大，尤其是超过 35 岁，与软骨发育不全和由新突变引起的某些其他常染色体显性疾病密切相关 [11]。这不适用于报告的病例，因为父母双方都未满 35 岁。
产前基因诊断可通过羊膜穿刺术和绒毛样本进行。妊娠中期超声检查也可作为诊断依据。胎儿软骨发育不全的超声特征包括股骨长度小于第五百分位数，双顶径、腹围和足长在正常范围内，股骨与足长比小于 0.87，股骨长与腹围比小于 0.18。对于高风险夫妇，超声检查和基因研究相结合可做出准确诊断，这是进行适当咨询所必需的[12]。据报道，根据超声生物特征数据，误诊率为 7.8% [13]。由于发达国家已将产前超声检查作为常规检查，许多患病胎儿的软骨发育不全在妊娠晚期便可得到确诊，因此家庭可以为患病孩子的出生做好准备。
软骨发育不全的特征在出生和婴儿期很容易通过临床和放射学检查发现[6,7]。肢体根部外观是其特征性表现[6]。其特征包括躯干细长、四肢极短、大头畸形和额叶隆起、关节过度伸展、髋关节外展、中度肌张力减退和发育迟缓。放射学特征包括颅骨较大、前额突出、长骨较短、股骨远端骨骺呈 V 形。然而，约 20% 的患者在出生时可能无法发现软骨发育不全[2]。在有疑问的情况下，可以使用血液样本进行基因检测。在报告的病例中，诊断是通过之前婴儿的身体特征和尸检结果做出的。基因研究可以起到诊

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