危重患者巨细胞病毒再激活：一例病例报告
抽象的
本病例报告的目的是讨论重症免疫功能正常的儿科患者巨细胞病毒再激活的诊断检查和临床管理。
一名 2 岁白人男孩，无病史，出现呼吸窘迫和发烧。他的儿童死亡风险和儿童逻辑器官功能障碍评分分别为 20 和 11。我们初步诊断为脓毒症继发的多器官功能障碍。开始抗生素治疗；他被插管并进行人工呼吸。开始输注去甲肾上腺素。诊断为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症是因为我们的病人血清铁蛋白水平升高、双血细胞减少、脾肿大、发烧（> 38.5 °C）和骨髓样本显示噬血细胞增生症。开始治疗性血浆置换和静脉注射大剂量皮质类固醇治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，并开始持续肾脏替代治疗急性肾衰竭。经5天大剂量皮质类固醇治疗、治疗性血浆置换、持续肾脏替代治疗后，患者的临床状态和肝肾功能改善，血管活性药物需求和铁蛋白水平下降。第7天拔管。住院第10天，患者癫痫发作，诊断为脓毒症性脑病。免疫功能正常。尽管患者的病情持续好转，但入院第21天因坏死性肺炎并发症而出现自发性气胸。由于气胸持续存在，住院第30天实施了左上肺叶切除术。切除的肺组织病理检查示巨细胞病毒感染特征。开始更昔洛韦治疗。血清学检查提示患者巨细胞病毒复发。抗病毒治疗17天后，巨细胞病毒DNA聚合酶链反应结果转为阴性，患者完全康复，并于入院第50天出院。
重症患者中巨细胞病毒再激活是一个普遍存在的问题，并且已被证实与较高的死亡率和发病率有关。如果在没有任何感染临床症状的情况下通过血清学检测发现巨细胞病毒再激活，则可以考虑在评估每个患者的风险和益处的情况下进行预防性治疗。强烈建议对已确定有风险因素的患者进行抗病毒治疗。
背景
巨细胞病毒 (CMV) 是最常见的病毒病原体之一，在免疫功能正常的个体中，CMV 血清阳性率为 50% 至 90% [1,2]。大多数原发性 CMV 感染发生在生命的第一个十年，表现为非特异性或亚临床症状，并经常自发缓解。然而，CMV 可以在巨噬细胞和单核细胞中保持休眠状态，只有在宿主免疫力受损时才会被重新激活 [3]。CMV 在免疫功能低下的宿主中重新激活是一个众所周知且经过研究的问题，因为它会导致大量死亡率和发病率 [4,5,6]。然而，最近的出版物表明，CMV 在病情危重但之前免疫功能正常的宿主中重新激活也非常普遍，发生率高达 15% 至 20%，并且可能与这些患者的临床结果有关 [2,7,8,9]。
严重脓毒症、大面积烧伤、多器官衰竭和长期使用皮质类固醇等情况可能会导致继发性免疫缺陷，为 CMV 再激活提供合适的宿主因素 [3,10]。这些情况也可能导致获得性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH)，这种疾病的特征是细胞因子产生异常和过度炎症 [11,12]。由于 HLH 类似于许多其他疾病，例如全身感染、代谢疾病、恶性肿瘤和免疫缺陷，因此在临床实践中不易确诊 [13,14]。在大多数情况下，铁蛋白水平升高超过 500 ng/mL，这是提示 HLH 的第一个令人震惊的发现。目前 HLH 的诊断标准包括：发热；脾肿大；血细胞减少；铁蛋白水平大于 500 ng/mL；低纤维蛋白原血症 (< 150 mg/100 ml)；和/或高甘油三酯血症（空腹，> 265 mg/100 ml）；自然杀伤 (NK) 细胞活性低或缺失；骨髓、脾脏或淋巴结中显示噬血细胞作用；可溶性白细胞介素 2 (IL-2) 受体（可溶性 CD25）水平大于 2400 U/ml。这八项标准中的五项足以诊断 HLH [15,16,17]。HLH 本身也是一种免疫抑制疾病，因此可能导致各种机会性感染和休眠病原体的再激活。由于这种获得性免疫功能低下状态，CMV 再激活可能发生在 HLH 患者中。在本病例报告中，我们描述了一名在获得性 HLH 后 CMV 再激活的儿科患者，以及我们对诊断检查和临床管理的考虑。据我们所知，这是第一份关于脓毒症、多器官衰竭、获得性 HLH 和脓毒性脑病继发 CMV 复发的报告。本研究旨在回顾 CMV 复发患者的治疗；目前的数据非常有限，且尚无定论。
病例介绍
一名没有病史的 2 岁白人男孩因呼吸窘迫和发烧来到大学医院急诊室。他是土耳其父亲和 40 岁乌兹别克母亲的第二个孩子；他的姐姐没有健康问题。他足月出生，体重 3350 克。在适当的年龄达到了发育里程碑。
入院时患者出现黄疸、意识模糊，血液检查提示贫血、血小板减少、肝肾功能不全，怀疑恶性肿瘤，行腹部及胸部CT及头颅MRI检查，结果显示双侧胸腔积液，左肺实质受压较重，腹部CT提示门脉周围水肿、肝肿大，头颅MRI正常，入院当天转入我院儿科重症监护病房（ICU）。
入院时体格检查发现一名神志恍惚的男孩（格拉斯哥昏迷量表为 13），身长为 90 百分位，体重为 90 百分位。他全身水肿和黄疸。他的脉搏为每分钟 132 次 (bpm)，呼吸频率为每分钟 45 次，血压为 120/54 mmHg，体温为 35 °C。左肺呼吸音减弱。他的腹部膨胀；他的肝脏在肋骨下方 4 至 5 厘米处可触及。他的儿童死亡风险和儿童逻辑器官功能障碍评分分别为 20 和 11。我们初步诊断为脓毒症继发的多器官功能障碍。胸腔积液取样后开始使用万古霉素（60 mg/kg/天）和美罗培南（120 mg/kg/天）进行抗生素治疗，胸腔积液显示出脓胸的特征（表1）。培养物（尿液、血液、导管和胸腔积液）均为无菌。由于呼吸窘迫加重，患者被插管并进行人工呼吸。开始输注去甲肾上腺素以维持心输出量并防止低血压。由于患者血清铁蛋白升高、双血细胞减少、脾肿大、发热（> 38.5 °C）和骨髓样本显示噬血细胞增多，符合获得性 HLH 的八项诊断标准中的五项，因此诊断为 HLH。过去 72 小时他没有尿量；他的血尿素氮、尿酸和肌酐水平升高。初步实验室结果如表2所示。开始采用治疗性血浆置换 (TPE) 和静脉注射高剂量皮质类固醇治疗 HLH，并开始采用持续性肾脏替代治疗 (CRRT) 治疗急性肾衰竭。
经过 5 天的大剂量皮质类固醇治疗、TPE 和 CRRT，他的临床状态和肾肝功能改善，他的血管活性药物需求和铁蛋白水平下降。去甲肾上腺素输注逐渐减少，并在 4 天后停止。他在第七天拔管。住院第十天，他出现癫痫发作；脑电图、MRI 和腰椎穿刺未显示病理学发现。由于我们排除了可能引起癫痫发作的其他病理，因此他被认为患有脓毒症脑病。开始使用抗癫痫药物，并且在随访期间他没有出现癫痫发作。间歇性继续 CRRT，并在住院第 14 天完全停止。抗生素治疗在治疗第 14 天停止。还检查了他的免疫功能；发现他的淋巴细胞亚群组和免疫球蛋白水平正常（表 3）。人类免疫缺陷病毒血清学检测结果为阴性。
虽然他的病情不断好转，但在入院第 21 天因坏死性肺炎并发症出现自发性气胸。坏死性肺炎经胸部 CT 检查诊断（图 1）。由于气胸持续存在，住院第 30 天实施了左上肺叶切除术。在切除的肺组织病理检查中观察到 CMV 感染的特征，并在术后 2 天开始更昔洛韦（10 mg/kg/天）治疗。为了确认 CMV 感染的存在，使用了 CMV 脱氧核糖核酸 (DNA) 聚合酶链反应 (PCR)、CMV DNA IgG 亲和力指数以及 CMV IgG 和 IgM 测试。CMV IgM 为阴性；然而，CMV IgG 为阳性，且 CMV DNA IgG 亲和力指数高（0.88；表 4）。这些结果表明，患者是 CMV 复发，而非急性原发性 CMV 感染。我们根据血液中 CMV DNA PCR 水平（10300 拷贝/mL）确定更昔洛韦治疗时长。抗病毒治疗 17 天后，当 CMV DNA PCR 结果呈阴性时停止治疗。患者完全康复，于入院第 50 天出院。出院后 6 个月门诊随访时，患者无健康问题。
图 1
患者手术前轴向 CT 图像
讨论
该病例在许多方面都具有挑战性，例如患有多种严重疾病，包括脓胸、脓毒症、多器官衰竭、获得性 HLH 和脓毒性脑病，随后 CMV 复发。导致脓胸的肺部感染的病原微生物从未被确定，很可能是因为我们的患者几天前就开始接受抗生素治疗。入院时，他患有肾、肝、呼吸、心脏和血液系统功能障碍。尽管有五个或更多器官受累，这是多器官衰竭病例的负面预后因素，但在获得性 HLH 得到控制并通过 TPE、高剂量类固醇治疗和 CRRT 支持器官功能后，他恢复得相当快。
血液中铁蛋白水平升高与 HLH 密切相关，并且可能对患者的临床结果具有预后价值。研究发现，疾病前 3 周的最高铁蛋白水平越高，死亡率越高。此外，治疗后铁蛋白的下降率也已证明很重要，因为较高的下降率（下降 ≥ 96%）比较低的下降率（下降 < 50%）更能预示预后良好 [18,19]。经过 5 天的 TPE 和大剂量皮质类固醇治疗后，该患者的铁蛋白水平从 10,699 ng/mL 降至 1356 ng/mL（下降 88%），属于预后一般组。
多项研究表明，CMV 再激活会导致原本免疫功能正常的危重患者总体死亡率、住院时间、机械通气需求和院内感染频率显著增加 [2,20,21]。这些负面影响的明确机制尚未发现，目前的假设是 CMV 使宿主的免疫防御失活，以及免疫系统过度活跃导致细胞病变反应 [22]。一些研究人员认为，危重患者中的 CMV 再激活可能仅仅是患者临床状态不佳的一个指标，而不是其自身影响导致的额外发病率和死亡率 [8]。然而，荟萃分析表明，当所有数据汇总在一起时，CMV 再激活会显著影响患者的预后，并使死亡率增加高达 81% [20]。目前的证据表明，CMV 再激活应受到重视，但医疗专业人员对这些患者的管理仍未达成共识。有轶事数据显示，及时启动 TPE 有助于严重 CMV 感染的恢复 [23]。此外，对先前免疫功能正常的危重患者中 CMV 再激活的临床研究均在成年人群中进行，因此，CMV 再激活在具有相同特征的儿科人群中的意义尚未确定。
在我们的病例中，肺标本病理检查发现 CMV 感染后立即开始更昔洛韦治疗。当我们开始抗病毒治疗时，CMV PCR DNA 和 CMV 免疫球蛋白 (Ig)G 和 IgM 水平尚未报告，因此无法区分原发性感染和再激活。后来，我们得出结论，我们的病例有 CMV 再激活，因为 CMV IgG 亲和力指数很高（0.88），而 CMV IgM 抗体浓度很低，并决定继续抗病毒治疗，直到 CMV DNA PCR 转为阴性。
目前尚无关于危重患者 CMV 再激活的明确管理指南，对于每个病例，是否开始抗病毒治疗

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