患有 Ia 型糖原累积病的糖尿病患者：病例报告
抽象的
糖原累积症 Ia 型是一种遗传性疾病，与持续性空腹低血糖和无法产生内源性葡萄糖有关。患有糖原累积症的糖尿病极为罕见。这些患者患糖尿病的潜在发病机制尚不清楚，也没有治疗指南。
我们描述了一名 34 岁南亚裔女性的病例，她患有 Ia 型糖原累积症，在年轻时患上了不受控制的糖尿病。分娩后出现高血糖，几年后病情恶化。由于她患有潜在的糖原累积症，存在低血糖风险，因此很难治疗糖尿病。患者低血糖事件很少，通过运动、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂和 α 葡萄糖苷酶抑制剂，患者的血糖得到了改善。
我们报告了一例罕见的糖原累积病 Ia 型糖尿病病例。根据文献，糖原累积病和代谢综合征之间似乎存在某种关系，这可能在发病机制中发挥作用。血糖控制管理仍然是一项临床挑战，需要管理糖原累积病引起的空腹低血糖以及糖尿病引起的餐后高血糖。
背景
糖原累积病 1 型 (GSD-I) 是一种罕见的遗传性疾病，由先天性代谢缺陷引起，导致葡萄糖 6-磷酸酶活性不足 [1]。这种酶对于将葡萄糖-6 磷酸 (G6P) 水解为具有生化活性的葡萄糖至关重要，这是糖异生和糖原分解的最后一步。缺乏这种酶在临床上表现为吸收后低血糖，以及糖原和 G6P 过量积聚导致的并发症，包括肝肿大和肾脏疾病等器官功能障碍 [2]。
GSD-I 是一种常染色体隐性遗传，发病率为十万分之一 [1,3]。GSD-I 有两种亚型，即 GSD-Ia 和 GSD-Ib，以酶缺乏为特征（见图 1）。本文将重点介绍 GSD-Ia，这是更常见的亚型，其缺乏 G6PC 酶。
图 1
1a 型糖原累积病与 1b 型糖原累积病的酶缺乏 [15]。在内源性葡萄糖生成的最后一步，葡萄糖-6 磷酸通过一种称为 G6PT 的转运蛋白进入细胞的内质网。进入内质网后，葡萄糖-6 磷酸酶（也称为 G6PC）将葡萄糖-6 磷酸水解为葡萄糖和无机磷酸盐。然后葡萄糖离开内质网并被系统释放。在 1a 型糖原累积病中，G6PC 酶发生突变，导致内质网中葡萄糖-6 磷酸积聚。在 1b 型糖原累积病中，G6PT 发生突变，因此葡萄糖-6 磷酸无法进入内质网进行催化反应。 G6PT1：葡萄糖 6 磷酸转位酶 1，G6PC：葡萄糖 6 磷酸酶催化亚基，ER：内质网
GSD-Ia 患者在儿童时期因低血糖发作而早期被发现，这种发作可能很严重，导致癫痫发作、神经认知能力下降以及发育迟缓 [4]。治疗方法包括食用未煮熟的玉米淀粉或连续过夜胃饲，以确保空腹状态下有足够的葡萄糖 [1]。该疾病的长期并发症包括肝腺瘤和脂肪变性、肾功能障碍、乳酸性酸中毒、尿酸升高和严重的高甘油三酯血症 [4]。
GSD-Ia 是一种疾病，它强调了葡萄糖作为全身基本能量来源的重要性。了解葡萄糖的吸收、利用和储存的生理学对于治疗各种涉及改变葡萄糖代谢的病症至关重要。GSD-1a 患者患有空腹低血糖症；因此，对于一个主要患有内源性葡萄糖生成减少疾病的人来说，患上糖尿病似乎是自相矛盾的。我们描述了一个已知患有 Ia 型 GSD 并患上不受控制的糖尿病的病例。在回顾我们患者的病例介绍时，我们探讨了葡萄糖稳态的病理生理学，以及寻找适当医学疗法的挑战。
病例介绍
一名 34 岁的南亚裔女性，既往病史包括肥胖 [体质指数 (BMI) 41.6]、多囊卵巢综合征、牛皮癣、马蹄肾伴尿酸肾结石和甲状腺功能减退症，3 岁时被诊断出患有 GSD-Ia。婴儿时期，她出现过低血糖发作，导致癫痫发作。肝活检显示 G6PC 酶活性降低 0.45 μmol/min/g 组织（N 3.50±0.8 μmol/min/g 组织），糖原含量增加。基因分析显示 G6PC 基因突变为 50delGT 纯合突变，从而证实了 GSD-Ia 的诊断。
最初，我们的患者接受频繁喂食的治疗，到 9 岁时，开始夜间食用玉米淀粉以预防低血糖。她曾出现过该病的预期并发症，包括尿酸肾结石、乳酸酸中毒、肝腺瘤伴肝肿大以及弥漫性脂肪变性。
我们的患者在 31 岁时怀孕，但由于潜在 GSD，她没有接受常规妊娠糖尿病筛查。分娩前三天，她首次被发现血糖过高，血糖超过 300 mg/dL（N 70-140 mg/dL）。血糖升高归因于妊娠糖尿病，她开始接受胰岛素治疗。治疗因严重低血糖而变得复杂，血糖为 32 mg/dL，她随后拒绝使用任何形式的胰岛素。
此后，我们的患者 2 年内失访。33 岁时，她因持续高血糖和糖化血红蛋白 (HbA1c) 为 13% (N 4.3–6.0%) 而就诊。社交史方面，我们的患者从事办公室工作；她否认有任何不良习惯，包括吸烟或饮酒。没有近亲结婚史，也没有出生缺陷；她年幼的孩子健康。她的祖母患有糖尿病，母亲患有糖尿病前期。经检查，我们的患者的 BMI 为 41.6，身材矮小，全身肥胖。她的心肺检查无异常；她有肥胖腹部和肝肿大。皮肤检查发现黑棘皮症，伴有散在的银屑病斑块。神经系统方面，她很机警，检查结果正常，无局灶性病变。实验室检查结果显示甘油三酯升高至 960 mg/dL，伴有微量白蛋白尿，其他肝功能检查正常。腹部磁共振成像 (MRI) 显示多个肝腺瘤，并伴有弥漫性脂肪变性。对她的糖尿病的进一步检查显示，胰岛素水平为 32 μIU/mL（n 1.9-23 μIU/mL），c 肽升高至 5.2 ng/mL（N 0.8-3.1 Ng/mL），空腹血糖为 311 mg/dL（N 70-140 mg/dL）。用于确定胰岛素抵抗的稳态模型胰岛素抵抗评估 (HOMA IR) 计算结果为 24.6（N <2.5），因此表明存在严重的胰岛素抵抗 [5]。尽管被诊断为糖尿病，我们的患者仍继续在晚上服用 5 汤匙 (tbsp) 未煮熟的玉米淀粉，以防止因潜在的 GSD 而导致的低血糖。
通过最初的生活方式改变，包括低碳水化合物饮食、锻炼和尝试减肥，我们患者的 HgA1c 从 13% 改善到 11.9%。很明显需要开始用药，但由于患者潜在的慢性肝病、乳酸性酸中毒和拒绝胰岛素，这是一个挑战。由于肝功能障碍，首先试用了钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂，这是一种肾脏清除的药物。我们的患者接受了卡格列净治疗，剂量增加到每日 300 毫克。她同时将睡前煮熟的玉米淀粉从 5 汤匙减少到 3 汤匙。通过这些干预措施，几个月后，她的 HgA1c 从 11.9% 改善到 9%，没有出现低血糖发作，但乳酸水平显著升高，从 3.2 升高到 5.6 mmol/L（N 0.6-2.5 mmol/L）。
为了更有效地控制血糖，添加了α葡萄糖苷酶抑制剂。每天三次随餐服用 50 毫克阿卡波糖。开始服用阿卡波糖 1 周后，连续血糖监测系统 (CGMS) 显示夜间血糖呈下降趋势，早晨出现低血糖发作（见图 2）。晚餐时不吃阿卡波糖可有效消除空腹低血糖。总的来说，大约花了 1 年的时间来控制她的血糖，在 34 岁时，她的糖尿病达到了目标，此时我们的患者同时减掉了 11 磅。卡格列净、阿卡波糖和减肥的结合使她起始的 HgA1c 从 13% 降低到 6.5%。HOMA IR 从 24.6 降至 1.9，表明胰岛素敏感性显着改善。
图 2
开始服用阿卡波糖后的连续血糖监测系统：我们的患者的连续血糖监测系统详细记录了从 2015 年 4 月 7 日至 11 日，患者开始随餐服用 50 毫克阿卡波糖治疗后每日三次的每日血糖趋势。y 轴表示血糖，x 轴表示一天中的小时数。每天都用颜色编码。午夜后血糖似乎呈下降趋势。4 月 10 日星期五早上 7 点出现一次低血糖发作。运动后中午出现另一次血糖低谷。下午 2 点和晚上 9 点出现餐后血糖升高。
讨论
通常，GSD-Ia 患者会持续出现空腹低血糖症；我们这个病例中，GSD-Ia 和 2 型糖尿病患者很少见。这两种疾病的矛盾性质对血糖稳态提出了挑战。
文献中很少有关于患有不同亚型 GSD 的患者后来患上糖尿病的病例报告。这些报告中的大多数都描述了在胰腺功能不全和胰岛素缺乏的情况下患上糖尿病的患者，而这似乎并不是我们这位患有胰岛素抵抗的患者的唯一病因 [4,6]。文献检索显示，唯一已知的 GSD-Ia 和 2 型糖尿病病例是临床会议上海报展示中提到的四名患者。这些病例的不同之处在于，四名患者中有三名是儿童年龄，并且所有描述的病例都是通过减重来实现血糖控制的 [7]。在我们的病例中，患者是成年人，尽管她努力尝试减肥，但最终还是需要额外的药物治疗来实现血糖控制。
在确定我们患者的糖尿病病因时，有几种说法。通常，GSD-Ia 患者的 G6PC 酶活性低于正常功能的 10%。然而，存在一系列酶功能障碍；虽然有些患者没有功能性 G6PC，但其他患者可能有部分功能性 [8]。在我们的病例中，有可能是，由于存在一些功能性酶活性（正常值的 12%），再加上肥胖和高碳水化合物饮食

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付1元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付1元