糖尿病酮症酸中毒和 2019 冠状病毒病相关毛霉菌病：一例病例报告
抽象的
毛霉菌病是一种罕见的、危及生命的真菌感染，会影响免疫功能低下的宿主。糖尿病是一种常见的诱发疾病，最常见的表现是鼻-眶-脑感染。在第二波疫情期间，毛霉菌病病例复发，随后发现该病与 2019 冠状病毒病感染有关，其中控制不佳的糖尿病是受影响人群中最重要的风险因素。鼻-眶-脑毛霉菌病死亡率高，脑部受累是预后不良的因素。在此，我们报告了一例新诊断的糖尿病病例，该病例同时感染了 2019 冠状病毒病，并发糖尿病酮症酸中毒和鼻脑毛霉菌病，描述了诊断和治疗的挑战，并讨论了最终导致良好临床反应的干预措施。
我们描述了一名之前健康的 13 岁非裔美国女性患者的病例，该患者新诊断出患有糖尿病并同时感染严重急性呼吸综合征冠状病毒 2，其病程因鼻脑毛霉菌病而变得复杂。她出现发烧、精神状态改变和库斯马尔呼吸，并被诊断为糖尿病酮症酸中毒，担心出现脑水肿。尽管她的代谢紊乱得到了纠正，但由于反复发烧和精神状态持续改变，她担心自己患有传染性脑炎。这引起了对传染性脑炎的担忧，并促使她进行连续头部影像学检查、腰椎穿刺和开始广泛的经验性抗菌治疗。头部影像学检查显示脑脓肿正在发展，血液宏基因组学检测发现了真菌脱氧核糖核酸，最终证实了鼻脑毛霉菌病的诊断。治疗非常困难，因为她需要进行额叶清创术和积极的抗真菌治疗，同时还伴有电解质紊乱和心电图变化，因此必须调整抗菌治疗方案。尽管面临这些挑战且死亡率很高，患者在长期住院后仍病情稳定地出院，并接受住院康复服务以恢复健康。
鼻脑毛霉菌病的死亡率与治疗干预的延迟有关，因此高度怀疑和早期识别对于及时开始抗真菌治疗和手术清创至关重要。
介绍
毛霉菌病是一种罕见的、危及生命的感染，由属于毛霉菌目的真菌引起[1,2]。毛霉菌在自然界中普遍存在，存在于腐烂的蔬菜和土壤中；与人类疾病最相关的属是根霉属[3]。毛霉菌病具有多种临床表现，包括鼻眶脑、肺、皮肤和播散性[4]。该疾病的特征是由于真菌菌丝侵入宿主的血管而导致组织梗塞和坏死[5]。毛霉菌病最常发生在免疫功能低下的宿主中；风险因素包括糖尿病、吞噬细胞功能障碍（长期中性粒细胞减少或使用糖皮质激素）和铁超载[5,6]。 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行导致毛霉菌病病例复发，尤其是在印度，该国在第二波大流行期间（2021 年 5 月至 7 月之间）报告了 47,000 例病例 [7]。在印度，最重要的促成风险因素是糖尿病控制不佳，而在世界其他地区，血液系统恶性肿瘤和器官移植接受者更为常见 [7,8]。有报道称，在 COVID-19 大流行期间，成人糖尿病酮症酸中毒的发病率增加 [9,10]。一项针对因 COVID-19 住院的成人患者的回顾性队列研究发现，糖尿病患者和非糖尿病患者在就诊时均出现酮症。该研究得出结论，急性 COVID-19 感染会诱发酮症，因此可能导致糖尿病患者出现糖尿病酮症酸中毒 [10]。 COVID-19 相关毛霉菌病的机制尚不清楚，但提出的机制包括高血糖控制不佳、免疫失调（直接或间接由 COVID-19 感染引起）以及因使用类固醇而导致的吞噬细胞功能受损 [8]。
病例介绍
一名既往健康的 13 岁非裔美国女性（体重指数 19.2 千克/米2，年龄和性别百分位数为 55.99%）因精神状态改变和呼吸困难等主诉到急诊室就诊。症状出现前 1 天出现头痛和发烧，促使她到紧急护理中心接受评估，在那里被发现为 SARS-CoV-2 阳性。就诊当天早上，她到急诊室进一步评估症状是否发展为胸痛、呼吸沉重和精神错乱。就诊时的相关检查结果包括定向障碍、没有局灶性神经功能缺损的攻击性行为、心动过速、库斯马尔呼吸、黏膜干燥和弥漫性腹部压痛。实验室检查结果显示白细胞增多（白细胞计数 22.3 × 103/mcL）、阴离子间隙代谢性酸中毒（pH 6.92、pCO2< 5 torr、碱缺失 28）和高血糖（葡萄糖 668 mg/dL）。尿液分析对酮尿和糖尿有显著影响。体格检查和实验室检查结果符合新诊断的糖尿病（糖化血红蛋白 A1C > 16%）并发糖尿病酮症酸中毒 (DKA)，可能是由急性 COVID-19 感染引发，特征与脑水肿有关。开始持续胰岛素输注（0.1 单位/kg/h），推注 3% 高渗盐水 (HTS)，并入住儿科重症监护病房 (PICU) 进行进一步治疗。DKA 按照机构方案进行治疗，包括静脉输液、持续胰岛素输注和密切电解质监测。
由于入院后不久精神状态持续改变，她又接受了两次 HTS 推注，并进行了头部计算机断层扫描 (CT) 扫描，结果正常。尽管接受了这些干预并解决了代谢紊乱，但她的精神状态仍然改变。入院第二天，脑部磁共振成像 (MRI) 扫描（图 1a）显示额叶异常增强，从嗅觉底部向上延伸。其他发现包括蝶骨平台裂开和上鼻甲附近的左鼻腔受累，这可能是传染性脑炎，并可能发展为蜂窝织炎/颅内脓肿。在 DKA 的临床环境中，这些发现可能是侵袭性鼻窦炎并扩散到颅内。随后在第 2 天进行了腰椎穿刺 (LP)，结果显示脑脊液 (CSF) 细胞增多，中性粒细胞占优势，脑膜炎脑炎检查阴性。由于样本量有限，当时未进行脑脊液培养。考虑到存在侵袭性真菌病的风险，咨询了一位传染病专家，并建议采用经验性抗菌方案，包括头孢曲松、甲硝唑和脂质体两性霉素 B。患者不符合急性 COVID-19 感染的治疗标准，因此推迟使用类固醇和抗病毒药物。
图 1
头部图像（CT 和 MRI）。a（入院第 2 天）：MRI T1 脑矢状图显示额叶异常增强，从嗅觉底部向上延伸至右直回。b（入院第 3 天）：鼻窦 CT 显示上颌窦、上颌窦口、内侧和后筛窦气房轻度混浊，骨性隔膜发生侵蚀性改变，可能有缺损。c（入院第 4 天）：头部 CT 显示脑水肿，占位效应提示传染性脑炎。d（入院第 10 天）：MRI 液体衰减反转恢复（FLAIR）脑冠状图显示右额叶脑炎/蜂窝织炎面积显著增加，延伸至基底神经节。间隔性中线移位增加，血管源性水肿延伸至左侧直回。e（入院第 16 天）：MRI T2 脑水平图显示实质性毛霉菌病进展至右额叶、右顶叶，并穿过胼胝体至对侧，中线从右向左移位 3 毫米。f（入院第 25 天，术后第 15 天，29 张图像中的 9 张）：占位效应增加，中线从右向左移位，间隔性低密度增加，涉及右额颞叶、基底神经节和丘脑，延伸至右侧中脑，代表水肿或感染加重
入院第 3 天，鼻窦 CT 扫描（图 1b）显示上鼻窦、上颌窦口、内侧和后筛窦气房轻度混浊，骨隔侵蚀性改变，可能有骨缺损。耳鼻咽喉 (ENT) 外科医生进行了内窥镜鼻腔检查，值得注意的是组织易碎，但无坏死迹象。由于患者在清醒检查期间耐受性有限，因此当时未进行活检。入院第 4 天，重复头部 CT 检查（图 1c）显示颅内病变间歇性进展，占位效应和脑水肿提示传染性脑炎。重复腰穿未成功，因此在第 5 天进行了血液宏基因组学检测（Karius 检测，加利福尼亚州雷德伍德城）以辅助诊断。尽管使用了广谱抗菌药物，她仍然每天发烧。初次就诊时获得的血培养仍为阴性，对心内膜炎作为发热的潜在来源的评估未发现任何异常。侵袭性真菌病是鉴别诊断中最令人担忧的，因此在入院第 7 天等待 Karius 检测结果时，将泊沙康唑添加到抗菌方案中。入院第 9 天的结果显示，遗传物质属于真菌 Rhizopus delemar。在颅内疾病进展的情况下，Karius 检测呈阳性，证实了鼻脑毛霉菌病的诊断。
停用万古霉素、头孢曲松和甲硝唑，继续使用脂质体两性霉素 B 和泊沙康唑治疗。第 10 天重复成像（图 1d）显示，在进行最大剂量抗真菌治疗时，病情进展，中线移位恶化，促使医生决定进行紧急手术清创。患者接受了额叶开颅术，引流真菌脓肿，蝶窦切开术，清创。术中发现侵袭性真菌感染和坏死性脑炎（图 2）。病理学显示坏死，无隔膜宽菌丝和散在巨细胞，形成微脓肿，组织培养分离出根霉属（图 3a-d）。由于监测心电图 (EKG) 发现 QTc 间期延长，第 13 天停用泊沙康唑，改用艾沙康唑。耳鼻喉科进行了两性霉素鼻腔冲洗作为辅助治疗。
图 2
右鼻腔内窥镜视图。上鼻甲（St）的无血管纤维蛋白转化延伸至前颅底（Sb）水平，没有典型的黑色坏死性焦痂，通常可见于侵袭性真菌性鼻窦炎。左图显示右鼻腔上部内窥镜视图（左图）。鼻中隔——Sp；中鼻甲——Mt；上鼻甲附着于前颅底——Sb；鼻中隔——sp；中鼻甲——Mt
图 3
病理学发现。右额叶清创标本的显微镜检查显示坏死脑组织，带有宽基带状稀疏隔菌丝。分支角度大，大于其他生物，通常接近 90°（a 和 b）。血管侵袭很容易识别（c）。在存活的脑组织和坏死之间有明显的中性粒细胞和肉芽肿性炎症反应（d）。a（过碘酸-希夫染色）和 b（Grocott-Gomori 亚甲基银染色）：不规则、宽基、稀疏隔膜厚真菌菌丝在坏死灶中以直角分支（原始放大倍数，×400）。c 血管侵袭或菌丝侵入血管。d（苏木精-伊红染色）：肉芽肿性炎症反应（原始放大倍数，×400）
患者患有中枢性尿崩症和神经系统功能障碍，包括左侧偏瘫和持续的精神状态波动。每周进行头部影像学检查以监测病情，结果显示尽管进行了最大限度的抗真菌治疗，病情仍有所进展。术后第 6 天（入院第 16 天），脑部 MRI（图 1e）显示颅内感染延伸至对侧半球并累及脑干。鉴于这些发现，不建议进行进一步的神经外科干预。病情继续进展，随后的影像学检查（图 1f）显示中线移位恶化（术后第 15 天 1.5 厘米），并有早期颞叶疝的证据。住院期间还出现两性霉素肾毒性、吸入性肺炎和静脉导管相关血栓形成，需要抗凝治疗。由于手术过程中严重流鼻血，住院第 20 天停止两性霉素鼻腔冲洗。
针对上述并发症给予支持性治疗，患者继续接受脂质体两性霉素 B 和艾沙康唑维持治疗。由于肾功能不全，抗真菌药物的剂量进行了调整。尽管存在这些挑战，她的临床状况还是稳步改善。住院第 79 天，她被转入住院康复机构，接受持续医疗管理和强化治疗，以最大限度地提高功能状态。经过总共 104 天的住院治疗后，患者出院回家并转为门诊治疗。出院时停用两性霉素 B，继续接受艾沙康唑单药治疗。自初次诊断以来的 10 个月，她的功能领域持续改善，因为她可以在最少的帮助下完全走动并进行日常生活活动。
讨论
毛霉菌病是一种由毛霉菌目生物引起的侵袭性真菌病。与人类疾病有关的最常见菌种属于根霉属[11]。毛霉菌目在自然界中普遍存在，很少在免疫功能正常的宿主中引起疾病​​。毛霉菌可通过吸入、摄入受污染的食物或擦伤的皮肤进入易感宿主，导致以下症状：鼻-眼眶-脑、肺、胃肠道、皮肤和播散性毛霉菌病 [4,12]。疾病的危险因素包括糖尿病、血液系统恶性肿瘤、造血干细胞移植、实体器官移植、中性粒细胞减少症、使用糖皮质激素和铁超负荷 [13,14]。在糖尿病患者中，最常见的症状（死亡率最高）是鼻-眼眶-脑毛霉菌病

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付1元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付1元