糖尿病酮症酸中毒是成人隐匿性自身免疫性糖尿病的首发表现，而桥本甲状腺炎是桥本毒症患者的首发表现：病例报告
抽象的
成人隐匿性自身免疫性糖尿病是一种罕见的自身免疫性糖尿病，而桥本甲状腺炎是成人最常见的甲状腺疾病，很少表现为甲状腺毒症。这两种自身免疫性疾病同时出现首发症状的情况极为罕见。
一名 29 岁的阿尔巴尼亚裔男性因糖尿病酮症酸中毒住院。诊断为 1 型糖尿病，并开始强化胰岛素治疗。除 2 个月内体重减轻 5 公斤外，病史并无特殊之处。患者反复发作低血糖，餐前和基础胰岛素剂量减少。鉴别诊断包括 1 型糖尿病“蜜月期”或其他类型糖尿病。他的血清学检查仅显示抗谷氨酸脱羧酶 65 和 C 肽自身抗体阳性。诊断倾向于成人隐匿性自身免疫性糖尿病，治疗方法包括停止餐前胰岛素治疗、调节，随后停用基础胰岛素并开始使用二甲双胍。两年后，重新开始使用基础胰岛素以及胰高血糖素样肽受体激动剂和二甲双胍。初次就诊时进一步的体格检查发现患者上肢震颤、眼睑滞后、出汗过多、对热的敏感性增加以及心动过速。实验室检查提示患有甲状腺毒性中毒（促甲状腺激素水平受抑制、总甲状腺激素和游离甲状腺激素水平高、抗甲状腺球蛋白和抗甲状腺过氧化物酶阳性、抗促甲状腺激素受体阴性）。促甲状腺激素水平自发恢复，但在随访期间观察到升高。左旋甲状腺素治疗 2 年，直到患者甲状腺功能恢复正常。
成人潜伏性自身免疫性糖尿病患者中甲状腺自身抗体的患病率为 20% 至 30%。这种相关性可归因于遗传因素以及对自身抗原的免疫耐受障碍。因此，本报告强调了对糖尿病患者的整体治疗方法和合并症的考虑。
背景
成人 I 型糖尿病和隐匿性自身免疫性糖尿病是胰腺 β 细胞破坏导致胰岛素耗竭后发生的自身免疫性糖尿病 [1]。成人隐匿性自身免疫性糖尿病 (LADA) 很少见：新诊断的成人糖尿病 (DM) 患者中 2-12% [2]。这些患者在成年时出现糖尿病，通常在诊断后不需要立即接受胰岛素治疗，因为他们主要表现为 2 型糖尿病 (T2DM) 的症状和体征 [3,4]。糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 最常作为 T1DM 的首发临床表现出现 [5]，但作为 LADA 的首发表现极为罕见，迄今为止报道的病例非常少 [6,7,8,9]。
桥本病 (HD) 是一种甲状腺炎症性自身免疫性疾病，临床上最常见的表现是甲状腺肿大，伴有或不伴有甲状腺功能减退 [10]。桥本毒中毒的特点是 HD 的病理特征，伴有最初的甲状腺功能亢进爆发，随后消退。这种现象的发生是由于疾病活动期甲状腺激素不受控制地释放 [11]。根据先前的研究 [12,13]，成人和儿童 HD 患者中约有 4.47–11.67% 患有桥本毒中毒。
我们介绍一位患有 LADA 和桥本氏病的患者，他既经历了 DKA（LADA 的首发表现），又经历了 HD 中的桥本氏毒性中毒。据我们所知，仅在服用药物或并存疾病的影响下才报告过类似病例 [14]。
病例报告
一名 29 岁的阿尔巴尼亚男性患者因反复发作低血糖来我院就诊。他提到 20 天前因 DKA 事件而在国外住院。医院的出院报告提到了 DKA 事件，但没有提到诱发因素。该患者当时刚被诊断出患有 1 型糖尿病，开始在家中进行胰岛素强化治疗（每天 25 单位的基础胰岛素和 4-8-6 单位的餐前胰岛素）。他最近经历了压力很大的时期，因为他最近收到了即将成为父亲的消息。他的体重指数 (BMI) 为 21.6 kg/m2，个人和家庭健康记录平淡无奇。他提到在过去 2 个月内体重减轻了 5 公斤。实验室检查显示糖化血红蛋白 (HbA1c) 为 8.1%，C 肽为 1.8 ng/ml（正常范围 0.5-2 ng/ml），空腹血糖 (FPG) 为 120 mg/dl。抗酪氨酸磷酸酶相关胰岛抗原 2 (抗 IA2) 抗体检测为正常上限（7.3 IU/ml，正常范围 0.0-7.4 IU/ml），抗 GAD65 阳性（5.5 IU/ml，正常范围 0-5 IU/ml），抗胰岛细胞抗体 (ICA) 和抗胰岛素抗体 (IAA) 阴性。初步治疗包括大幅下调餐前胰岛素剂量。基础胰岛素剂量减少至约 20 IU/天（初始剂量为患者体重的 0.2 倍：0.2 × 70 kg = 14 单位德谷胰岛素）。鉴别诊断包括 T1DM“蜜月期”和医院可能的误诊。世界文献中已有关于延长的 T1DM 蜜月期的描述，但患者的年龄，以及胰岛素注射后的低血糖事件、阳性的抗 GAD65 和 C 肽水平以及阳性的抗 IA2 和阴性的 T1DM 抗体（抗 ICA、抗胰岛素），表明患者患有除最初诊断的 T1DM 之外的其他类型的糖尿病，根据 2020 年美国糖尿病协会的标准 [4]，最有可能是 LADA。在随访中，考虑到持续的实验室和临床发现，我们停止了餐前胰岛素的给药，调整了基础胰岛素剂量，并加强了二甲双胍治疗。一个月后，在每日 2 克二甲双胍和额外西他列汀治疗下，基础胰岛素剂量减少至约 8 单位/天，随后停止。两年后，需要重新引入基础胰岛素，同时使用二甲双胍和胰高血糖素样肽-1 受体激动剂 (GLP-1 RA)。最初诊断后至少 6 个月需要胰岛素治疗，证实了我们之前的 LADA 假设，其首先表现为 DKA。在 6 年的随访中，根据实验室检查和血糖测量结果，糖尿病进展为 1 型糖尿病，并开始使用地特胰岛素和赖脯胰岛素进行基础推注胰岛素治疗（多剂量胰岛素，MDI）。患者仍然遵守治疗方案，此后未进行调整。
此外，初次就诊时，患者主诉出汗过多，对热的敏感性增加。全面体格检查 (PE) 显示患者上肢震颤、眼睑滞后、可触及甲状腺，心率为每分钟 110 次。促甲状腺激素 (TSH) 水平低于 0.004 mIU/L（正常范围 0.5-5 μIU/ml），总三碘甲状腺原氨酸 (T3) 为 2.19 nmol/L（正常范围 0.9-2.8 nmol/L），总甲状腺素 (T4) 为 14.60 μg/dl（正常范围 5-12 μg/dl），游离 T3 (fT3) 为 4.93 pmol/L（正常范围 2-7 pmol/L），游离 T4 (fT4) 为 1.65 ng/dl（正常范围 0.8-1.8 ng/dl）。抗甲状腺球蛋白 (抗-TG) 阳性 (174 IU/ml，正常范围 < 116 IU/ml) 和甲状腺过氧化物酶抗体 (抗-TPO) 阳性 (245 IU/ml，正常范围 < 16 IU/ml)，而抗 TSH-R 抗体阴性。甲状腺超声扫描未见病理改变。七天后进行了甲状腺小组检查：TSH，3.14 μIU/ml；T3，1.57 nmol/L；T4，87.19 μg/dl；fT3，5.60 pmol/L；fT4，15.26 ng/dl。TSH 值自发下降，未接受治疗。总甲状腺激素和游离甲状腺激素水平高、抗甲状腺抗体升高且抗 TSH-R 抗体阴性，这些都使诊断倾向于并发桥本甲状腺炎的桥本毒症，而格雷夫斯病的可能性较小。一个月后，实验室测量 TSH 发现其高于正常值（7.29 mIU/L），因此决定使用最大剂量为 88 μg 的左旋甲状腺素治疗。在 2 年的随访中，由于桥本甲状腺炎消退，停用甲状腺素，患者一直保持甲状腺功能正常（血液测试中 TSH 和甲状腺激素水平接近正常）。在 6 年的随访中，患者的甲状腺状态没有可识别的变化。
时间表
2013 年 5 月 5 日
因 DKA 住院并开始基础胰岛素治疗（每日 25 单位基础胰岛素和 4-8-6 单位餐前胰岛素）
2013 年 5 月 25 日
低血糖发作，基础胰岛素降至约 20 单位甘精胰岛素，餐前胰岛素降至每餐 4 单位。桥本甲状腺炎的临床和实验室症状
2013 年 6 月 13 日
低血糖持续存在，停用餐前胰岛素，降低基础胰岛素，加用二甲双胍和DPP4抑制剂，TSH水平恢复，无需治疗
2013 年 6 月 27 日
基础胰岛素每日减少 8 个单位，最终停药。治疗包括二甲双胍和西他列汀。发现 TSH 水平高于正常水平，并添加左旋甲状腺素
2015 年 7 月 3 日
重新引入基础胰岛素以及二甲双胍和 GLP-1 激动剂。停用左旋甲状腺素，患者甲状腺功能保持正常
2019 年 4 月 14 日
实验室和临床检查结果与 1 型糖尿病一致。开始使用 MDI 基础胰岛素。此后，患者的血糖和甲状腺状况一直保持良好控制
讨论和结论
LADA 或 1.5 型糖尿病是成人发病的自身免疫性糖尿病最常见的形式 [2]。根据糖尿病免疫学协会的标准，LADA 的诊断标准如下：（1）成人发病年龄（> 30 岁），（2）存在任何胰岛细胞自身抗体，（3）诊断后至少 6 个月内不需要胰岛素治疗 [4]。LADA 的特点是 T1DM 和 T2DM 的基因混合 [15]，两者都具有相同的易感性标记（分别为 HLA、INS、VNTR、PTPN22 和 TCF7L2）[16]。这种基因组合可以证明血清学多样性 [16]。LADA 患者主要存在四种类型的胰岛自身抗体：抗 GAD65、IAA、抗 IA2 和锌转运蛋白 8 抗体（ZnT8A），其中抗 GAD65 是最敏感的标志物 [17]。 LADA 患者更有可能仅对一种自身抗体呈阳性。在 Action LADA 研究中，68.6% 的患者仅对抗 GAD65 呈阳性，5% 的患者对抗 IA2 呈阳性，2.3% 的患者对 ZnT8A 呈阳性，而 24.1% 的患者出现至少两种类型的自身抗体 [18]。Fourlanoset 等人建议对符合以下两个或两个以上标准的患者进行抗 GAD65 检测：(1) 年龄 < 50 岁，(2) 出现急性症状，(3) BMI < 25 kg/m2，和 (4) 个人或家族有自身免疫性疾病史 [19]。
虽然抗 GAD65 是 LADA 中最主要的自身抗体，但其他胰岛自身抗体，即抗 IA2、ZnT8A 和 IAA，对于 LADA 诊断以及预测 β 细胞衰竭和多器官自身免疫很有价值。该建议基于以下事实：除了血清学异质性之外，LADA 还具有临床异质性 [16]。总体而言，78.5% 的 LADA 患者具有高滴度（> 200 世界卫生组织 (WHO) 单位）的抗 GAD 抗体 [18]。较高的抗 GAD65 滴度与更多的“T1DM”临床特征相关，包括 β 细胞丢失加速 [20]、BMI 较低、年龄较小、酮症 (DKA) 风险增加以及更早需要胰岛素治疗 [18,21,22]，而较低的抗 GAD65 滴度通常与“T2DM”特征相关 [22]。此外，像我们的患者一样，抗 GAD65 和抗 IA2 同时呈阳性，增加了过早出现胰岛素依赖 [23] 和具有更类似于 T1DM 的表型的可能性。
因此，在日常实践中，LADA 经常被误诊为 2 型糖尿病或 1 型糖尿病，就像我们的患者一样。为了证明最初的治疗方法是正确的，对于体重减轻和 DKA 患者，胰岛素是最合适的治疗选择 [24]。DKA 是一种医疗急症，其特征是由于胰岛素缺乏导致肝脏生酮过度，从而导致酮症酸中毒在血液循环中积聚。它表现为高血糖，这是由于胰岛素部分或完全耗尽以及高血糖药物浓度高造成的 [5]。DKA 最常见的原因是 1 型糖尿病，但其他几个因素也可能引发这种临床表现 [5,25,26]。LADA 患者在诊断时很少表现为急性发作或糖尿病酮症酸中毒 (DKA)，因为与 1 型糖尿病相比，β 细胞破坏明显延迟 [27]。
桥本氏病由桥本博博士于 1912 年首次描述，是所有自身免疫性疾病中发病率最高的。女性患病风险是男性的八倍 [10,28]。典型的组织病理学特征是甲状腺淋巴细胞浸润。95% 的患者存在甲状腺过氧化物酶抗体 (抗 TPO)，60-80% 的患者 TG 抗体阳性 [10]。临床特征包括局部和多系统症状 [10]，并且已描述了不同的变体。一种显著的变体是桥本毒症，影响不到 5% 的 HD 患者 [29]。桥本毒症是一种短暂的甲状腺功能亢进症，由炎症介导的甲状腺滤泡破坏引起，导致大量预先形成的甲状腺激素释放 [11,30]。与我们的患者 Nabhanet 等人的情况类似。未发现任何导致亨廷顿氏病患者罹患桥本甲状腺炎的风险因素 [13]。桥本甲状腺炎结合了亨廷顿氏病的微观表现和格雷夫斯病的临床表现 [10]，因此包括腺体肿大、体重减轻、震颤和耐热性差，证实了我们患者的症状 [31,32]。然而，与我们的患者相反，超声检查结果通常显示低回声 [10]。最终，桥本甲状腺炎分为甲状腺功能正常或甲状腺功能减退 [33]。
有充分证据表明，自身免疫性疾病在发病、临床表现和发病率方面相互影响。许多研究证明了自身免疫性糖尿病与自身免疫性甲状腺炎之间的紧密联系[34]。据 Jinet al. 报道，21.5% 的 LADA 患者存在甲状腺自身抗体，其中 16.3% 和 18.5% 的患者分别对 TGAb 和 TPOAb 呈阳性[35]。LADA 患者中甲状腺疾病的患病率为 17.7% [36]，而抗 GAD65 滴度较高的患者更有可能表现出甲状腺自身免疫[35]，并且具有抗 TPO 抗体[37]。更确切地说，与 N 端表位相比，抗 GAD65 的中端和 C 端表位与较高的抗 GAD 滴度和更大的自身免疫性甲状腺疾病风险相关[38]。此外，如果一种以上胰岛细胞自身抗体呈阳性，则甲状腺自身免疫性疾病合并症的可能性也会增加 [39]。相反，由于 HD 患者具有共同的单倍型，因此他们容易患自身免疫性糖尿病 [40]。抗 TPO 抗体的存在可能与自身免疫性 β 细胞破坏加速有关 [41]。有趣的是，在桥本甲状腺炎中观察到的甲状腺功能亢进症已被证明会增加胰岛素清除率，从而增加 DKA 的风险 [34]。
在我们的患者中，至少有两种自身免疫性内分泌疾病并存。这种疾病分类被确定为多腺体自身免疫综合征 (PAS) III 型 [42]。PAS 具有很强的遗传背景，许多基因同时积极参与免疫调节和激活多个内分泌结构中的 T 细胞。产生的抗体可能与多个腺体发生交叉反应 [34]，导致复杂的病理生理相互关联。
Chrousos 强调，压力会增加自身免疫性疾病的易感性。压力效应物会影响甲状腺激素轴和代谢系统 [43]，因为慢性压力会上调急性期反应物，诱发代谢紊乱，如糖尿病 [44]。应该假设患者的情绪压力以及甲状腺激素滴度的增加可能是导致 LADA 患者罕见出现 DKA 的因素。此外，在糖尿病和甲状腺功能亢进症中，下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动增加 [45]。此外，以皮质醇水平升高为特征的压力环境会促进 α-肾上腺素能信号传导并减少胰岛素分泌 [46]，随后导致高血糖。此外，情绪压力与 LADA 也有相关性 [47]。除其他外，HLA-DR4 也存在于 HD 患者和应激性 Graves 病患者中，这表明 HD 和桥本甲状腺炎与压力有间接联系 [48]。
我们介绍了一个引人注目的病例，其特点是同时出现两种不同的自身免疫性疾病：成人潜伏性自身免疫性糖尿病和桥本氏病，这两种疾病都表现出罕见的表现，即糖尿病酮症酸中毒和桥本毒症。由于最初的误诊和误导性发现，这一特殊病例揭示了采取整体诊断方法的必要性，包括评估症状、全面体格检查、抗体测试以及了解许多不同合并症之间的病理生理相关性。
尽管谷氨酸脱羧酶抗体 (抗-GAD) 是 LADA 中的主要自身抗体，但其他胰岛自身抗体对于 LADA 的诊断和 β 细胞衰竭及并发自身免疫的评估也有重要意义 [49]。
已经披露，自身免疫性疾病是多因素的、相互关联的疾病分类实体，具有遗传和临床异质性，这些特点使得诊断和治疗方法成为一项具有挑战性的任务。因此，当出现自身免疫性疾病时，解决和熟悉所有合并症至关重要。更具体地说，一种可能的理论是，胰腺β细胞和甲状腺自身免疫在因对自身抗原的耐受性丧失而导致的自身免疫易感状态下共存[50]。
根据美国糖尿病协会的建议，建议对 1 型糖尿病患者进行甲状腺和其他自身免疫性疾病筛查 [51]。此外，特别建议 ​​LADA 患者在发病时以及每 2 年筛查一次甲状腺抗体和 TSH [35]。Boelaert 等人建议对出现新症状或非典型症状的自身免疫性甲状腺疾病患者进行其他自身免疫性疾病筛查 [52]。
然而，筛查可能无法揭示和排除这些疾病极为罕见的急性表现，这凸显了临床医生的灵活性和意识的重要性。
数据可用性
作者确认所有相关数据和材料均包含在手稿和/或其补充信息文件中。
缩写
成人隐匿性自身免疫性糖尿病
1 型糖尿病
糖尿病
抗谷氨酸脱羧酶65自身抗体
胰高血糖素样肽
促甲状腺激素
抗甲状腺球蛋白自身抗体
抗甲状腺过氧化物酶自身抗体
糖尿病酮症酸中毒
桥本氏病
体重指数
糖化血红蛋白
空腹血糖
抗酪氨酸磷酸酶相关胰岛抗原 2
抗胰岛细胞抗体
抗胰岛素抗体
体格检查
游离三碘甲状腺原氨酸
游离甲状腺素
锌转运蛋白 8
多腺体自身免疫综合征
参考
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