成人糖尿病酮症酸中毒表现为与补体因子 B 变异相关的非典型溶血性尿毒症综合征：病例报告
抽象的
非志贺毒素相关溶血性尿毒症综合征已知是由替代补体途径失调引起的。据报道，感染、药物、怀孕、骨髓移植、恶性肿瘤和自身免疫性疾病均会引发非典型溶血性尿毒症综合征。据我们所知，之前没有关于糖尿病酮症酸中毒与非典型溶血性尿毒症综合征之间关联的报道。
我们描述了一名 26 岁西班牙男性的病例，该患者出现糖尿病酮症酸中毒，并被发现患有微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤三联征。该患者的 ADAMTS13（一种具有血小板反应蛋白 1 型基序的解整合素和金属蛋白酶，成员 13）活性水平正常，其肾活检显示糖尿病性肾小球硬化的主要变化，且有一个与血栓性微血管病相符的区域，提示叠加了非典型溶血性尿毒症综合征。随后的补体测序显示补体因子 B 的外显子 12 中存在潜在的致病突变，氨基酸位置 533 的赖氨酸变为精氨酸（CFB p.K533R）。
据我们所知，这是第一例报告成年患者出现与补体因子 B 变异相关的非典型溶血性尿毒症综合征的糖尿病酮症酸中毒病例。
背景
溶血性尿毒症综合征 (HUS) 的特征是微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤三联征。大多数病例发生在儿童时期，由志贺样毒素 (所谓的典型 HUS) 引起。非志贺毒素相关性 HUS (非典型 HUS 或 aHUS) 已知是由基因突变或中和自身抗体导致的替代补体途径失调引起的 [1]。据报道，感染、药物、怀孕、骨髓移植、恶性肿瘤和自身免疫性疾病均会引发 aHUS 发作 [1]。据我们所知，尚无关于糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 与 aHUS 之间关联的报道。我们报告了一例成年 DKA 患者，该患者表现为与补体因子 B (CFB) 变体相关的 aHUS。
病例介绍
一名 26 岁的西班牙裔男性，有 1 型糖尿病病史，于 12 至 14 岁之间确诊，在家中发生两次新发癫痫后被送往急诊科 (ED)。一名家庭成员报告说，患者在就诊前已停止使用胰岛素 1 天。他抱怨在家中出现上腹部疼痛和非血性、非胆汁性呕吐。在 ED，患者又发生了两次强直阵挛性癫痫发作。
体格检查显示他情绪激动、发热（体温 38.5 °C）、高血压（血压 149/87 mmHg）和心动过速（心率 105 次/分钟）。其余体格检查未见异常。实验室检查数据（表 1）显示高血糖和高阴离子间隙代谢性酸中毒，β-羟基丁酸水平升高，与 DKA 相符。未使用静脉造影剂或腰椎穿刺的情况下，脑部计算机断层扫描未发现中枢神经系统病变。患者被送入重症监护室治疗 DKA。通过静脉输液和胰岛素滴注，他的酮症酸中毒在 24 小时内得到缓解。然而，尽管 DKA 得到了纠正，他仍然非常困倦。重复实验室检查数据显示贫血（血红蛋白 9.1 g/dl，2 个月前基线值 11.8 g/dl）、血小板减少（150×109/L，2 个月前基线值 416×109/L）、急性肾损伤，血尿素氮/肌酐比率为 33/3.4 mg/dl（2 个月前基线值 40/1.4 mg/dl）和溶血证据（乳酸脱氢酶 1700 IU/L，间接胆红素 1.7 mg/dl），外周血涂片上有裂细胞。患者的表现强烈提示血栓性血小板减少性紫癜/HUS 的可能性，因此在等待 ADAMTS13（一种具有血小板反应蛋白 1 型基序的解整合素和金属蛋白酶，成员 13）活性水平结果时，患者紧急实施了经验性血浆置换。患者的其他血清学检查结果（包括补体成分 C3 和 C4、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、冷球蛋白、抗肾小球基底膜抗体以及乙肝和丙肝组）均正常或呈阴性。
经过 5 天的血浆置换后，患者的精神状态和溶血参数显著改善（表 1）。不幸的是，他的肾功能没有改善。第 6 天，他的 ADAMTS13 活性报告为正常（81%，参考范围 68-163% 活性）。他的抗补体因子 H (抗 CFH) 抗体结果为阴性。他的肾活检显示中度至重度结节性糖尿病性肾小球硬化，单个肾小球中叠加血栓性微血管病，提示叠加 aHUS（图 1）。CFH、补体因子 I (CFI)、CFB、C3、膜辅因子蛋白 (MCP、CD46)、二酰甘油激酶 ε 和血栓调节蛋白的编码区补体测序已完成。在 CFB 的外显子 12 中发现了一个杂合的非同义变异，氨基酸位置 533 的赖氨酸变为精氨酸 (CFB p.K533R)。患者在接种脑膜炎球菌疫苗后开始接受依库珠单抗治疗，依库珠单抗是一种针对补体成分 C5 的人源化单克隆抗体。在开始依库珠单抗治疗后的 5 个月随访中，他没有再发作 DKA 或 aHUS。然而，他的肾功能逐渐恶化，开始进行血液透析（表 1，图 2）。目前正在评估他是否适合进行肾移植。
图 1
肾脏活检显示（a）系膜基质形成结节呈中度至显著、弥漫性和整体性增加，压迫毛细血管腔；（b）只有一个肾小球含有纤维蛋白血栓，涉及毛细血管丛的肺门区域
图 2
住院及随访过程中血清肌酐变化。DKA糖尿病酮症酸中毒、ESRD终末期肾病、HD血液透析、TM血栓性微血管病
讨论
大量研究已证实 aHUS 与补体旁路途径之间存在关联。据报道，编码调节补体旁路途径的蛋白质的基因突变可能导致该途径的异常激活。这可能是由于 CFH、MCP 和 CFI 中的功能丧失突变（无义突变或错义突变）或 C3 和 CFB 中的功能获得突变所致 [1]。在正常情况下，CFB 基因编码因子 B 蛋白，该蛋白是 C3 转化酶 C3bBb 的组成部分，可催化 C3 蛋白水解裂解为 C3a 和 C3b。CFB 基因的遗传突变可能导致 C3 转化酶形成增强或增强其对失活的抵抗力，从而导致补体旁路途径不受控制的过度活跃。先前有报道称 CFB 突变与 aHUS 相关，发生率高达 1.4 % [2]。表 2 列出了先前报道的 aHUS 患者中存在 CFB 突变的所有病例；报告的这些患者大多数是儿童。CFB基因外显子6上的F286L和外显子7上的K323E的前两个突变都是获得功能突变，可增强C3转化酶的形成[3,4]。Funato及其同事报告的CFB突变（p.Lys350Asn）可导致对衰变加速因子的抵抗，从而增加C3bBb的稳定性[5]。
对于我们这位成年期发病的 aHUS 患者，我们报告了 CFB 外显子 12 中的 p.K533R 突变，即氨基酸位置 533 的赖氨酸变为精氨酸。Tawadrous 及其同事 [4] 之前在一位 8 岁 aHUS 女孩身上发现了这种突变，他们认为这是导致 aHUS 发病的原因之一。支持潜在致病作用的进一步证据是，在拉丁裔人群中，0.2% 的次要等位基因频率相当罕见，而 aHUS 在该人群中是一种罕见事件 [6]。最近，Marinozzi 及其同事 [7] 对 p.K508R 突变进行了全面评估，该突变是去除前导肽后 p.K533R 的更成熟蛋白质，这导致相同变体的编号发生变化。他们得出结论，p.K508R 很可能代表一种罕见的良性多态性。尽管他们承认 p.K508R 变异在体外确实导致丝氨酸蛋白酶活性中度升高，但他们认为这不足以在临床上解释 C3 的降低。根据美国医学遗传学和基因组学学院的标准 [8]，目前对该变异的临床解释理解为“临床意义不确定的变异”。然而，争议仍然存在。因此，需要更多研究来进一步阐明这种罕见变异/多态性对 aHUS 发病机制的贡献。此外，随着新技术的发展，未来可能会发现更多有助于 aHUS 发病的基因突变 [9–11]。因此，我们推测，在某些情况下，例如我们的患者，多个不完全渗透的变异的组合或“触发事件”可能导致 aHUS 的发展。
有人提出，在易感个体中，aHUS 发作与“触发事件”或“二次打击”有关。这些个体可能有基因突变或针对补体蛋白的抗体，导致替代途径不受控制地持续激活，从而形成膜攻击复合物。之前已报告了与 aHUS 相关的各种触发事件，包括感染、药物、恶性肿瘤、妊娠或自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、C3 肾炎因子和抗心磷脂。我们的患者没有发现明显的感染病因。他不遵守胰岛素治疗，这可能导致 DKA 的发生。随后，由于 CFB p.K533R 变异的遗传易感性，DKA 可能是 aHUS 发作的“触发事件”。然而，不能完全排除 aHUS 可能在我们的患者身上引发 DKA 的可能性。研究表明，酮症酸中毒期间会发生导致血栓形成倾向的止血变化 [12,13]。此外，DKA 引发全身炎症，与内皮细胞粘附分子表达和细胞因子释放失调有关 [14]。我们认为，对于我们的患者，DKA 期间的内皮细胞功能障碍增强了由其异常补体活性介导的内皮损伤和微血管血栓形成异常，并进一步激活了补体途径，导致其发生 aHUS 发作。
随着依库珠单抗（一种与人类 C5 蛋白具有高亲和力的人源化单克隆抗体）最近获批，aHUS 的治疗也得到了迅速发展 [15,

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