每日服用二甲双胍导致急性肾损伤并伴有乳酸酸中毒：一例病例报告
抽象的
二甲双胍引起的乳酸酸中毒伴有急性肾损伤的情况很少见，但众所周知。本文我们报道一例日本患者服用二甲双胍后出现严重急性肾衰竭，同时伴有二甲双胍血浆浓度显著升高和乳酸酸中毒症状。
一名 60 岁的日本男性，患有 II 型糖尿病，正在服用二甲双胍（500 毫克，每日三次）以及其他几种药物，因头晕、不适和少尿就诊于急诊室。初步实验室检查结果显示血清肌酐和血尿素氮水平升高，尽管他的肾功能在大约 2 周前是正常的。他的乳酸水平升高（4.27 mmol/L），诊断为乳酸性酸中毒。考虑到肌酐清除率低和尿白蛋白/血清肌酐比率、尿 N-乙酰-β-d-氨基葡萄糖苷酶水平和 β2-微球蛋白水平升高，患者进一步诊断为 AKI（即急性肾小管坏死）。入院后第 3 天进行的肾活检显示肾小管上皮坏死，支持这一诊断。患者接受间歇性血液透析直至第 13 天出院。第 3、5 和 7 天的二甲双胍浓度分别为 8.95、2.58 和 0.16 μg/mL，明显高于二甲双胍推荐剂量下的最大稳态浓度（约 1 μg/mL）。计算出的二甲双胍药代动力学参数表明，在较高二甲双胍水平下，肾脏排泄不良，分布容积低。其他可能导致急性肾损伤的因素包括脱水、饮酒和使用血管紧张素受体阻滞剂或 SGLT2 抑制剂。
这是首次报道的二甲双胍水平过高导致乳酸酸中毒的急性肾损伤病例，患者接受二甲双胍推荐剂量治疗。因此，对于服用二甲双胍且存在多种急性肾损伤风险因素的患者，应考虑二甲双胍诱发的急性肾损伤。
背景
二甲双胍 (Met) 是一种用于治疗 II 型糖尿病 (T2DM) 的双胍类药物。它抑制肝脏中的糖异生，减少肠道对葡萄糖的吸收，并通过激活腺苷酸 (AMP) 活化蛋白激酶促进外周组织对葡萄糖的利用 [1]。Met 经常用于治疗 T2DM，因为它比其他药物相对安全。然而，Met 的主要副作用之一是乳酸性酸中毒，每年每 100,000 名患者中发生率低于 10 [2]。在这里，我们报告了一例服用 Met 的日本患者，该患者出现严重的急性肾衰竭和急性肾损伤 (AKI)，同时伴有 Met 血浆浓度显著升高和乳酸性酸中毒。
病例介绍
一名 60 岁的日本男性，有 9 年 2 型糖尿病病史，因无尿和严重全身疲劳而到刈谷丰田综合医院急诊室就诊。入院时，患者因行动困难被救护车送往医院。经评估，患者报告疲劳、不适、体重减轻和间歇性恶心和呕吐。他报告没有头痛、关节或肌肉疼痛。他否认发烧或与其他病人接触过。
除 2 型糖尿病外，其既往史包括高血压和腰椎间盘突出。他没有精神疾病史，也没有已知的药物过敏。他没有糖尿病家族史，独居，并且未获得他的教育状况。该患者每天吸烟 1 包，持续 45 年，每天饮用约 540 毫升日本清酒。他的药物包括 Met（500 mg，每日三次）、西他列汀（50 mg，每日一次）、吡格列酮（15 mg，每日一次）、达格列净（5 mg，每日一次）、氨氯地平（5 mg，每日一次）、阿齐沙坦/氨氯地平（20 mg/5 mg，每日一次）、瑞舒伐他汀（2.5 mg，每日一次）和含洛索洛芬钠的水凝胶贴剂。
入院前肾功能正常，用于治疗 2 型糖尿病的 Met 剂量适合该患者。患者入院前 13 天就诊时，血液检查未发现异常（数据未显示）。值得注意的是，入院前 12 天，他的工作已从办公室改为体力劳动（每天约 30,000-40,000 步）。入院前几天，他注意到尿量逐渐减少，但没有其他症状。入院前两天，他出现无尿、头晕和恶心。
初始实验室检查结果如表 1 所示。入院后血清肌酐和血尿素氮 (BUN) 水平随时间的变化如图 1 所示。患者的乳酸浓度为 4.27 mmol/L，动脉 pH 为 7.31。考虑到之前确定的乳酸性酸中毒定义 (乳酸 > 5 mmol/L 和 pH < 7.35) [3]，患者不符合这些标准。然而，最近更新的乳酸性酸中毒定义显示，这名服用 Met 的患者符合乳酸性酸中毒的诊断标准，因为乳酸浓度为 > 4 mmol/L [4]。
图 1
血清肌酐和估计肾小球滤过率 (eGFR) 随时间的变化
入院时体格检查结果显示：身高 172.3 厘米，体重 69.3 公斤，血压 159/94 毫米汞柱，脉搏 96 次/分钟，体温 36.3 摄氏度，呼吸环境空气时的氧饱和度为 99%。血糖为 129 毫克/分升（表 1），没有低血糖的迹象。该病例被认为不同于糖尿病酮症酸中毒或正常血糖糖尿病酮症酸中毒。尽管血糖水平正常，但他并不处于正常血糖糖尿病酮症酸中毒特有的胰岛素依赖状态，也没有出现酮症的躯体症状（呼吸急促、恶心、呕吐、腹痛和意识障碍）。患者清醒且看起来不错。心脏听诊显示心律齐，无杂音或奔马律，可听到 S1 和 S2。呼吸音听诊清晰，无爆裂音、哮鸣音或支气管呼吸音。腹部无膨胀、柔软、无压痛。双腿无水肿或肌肉无力，其余检查无异常。
胸部X光检查正常。计算机断层扫描（CT）显示双侧肾脏皮质轻微萎缩，但未见肾结石或肾积水。小肠壁不规则增厚，无邻近脂肪条带，无下腔静脉塌陷征象。
CT扫描结果排除双侧肾积水及肾结石，自身抗体阴性排除肾小球肾炎，尿素氮/肌酐比值< 20，提示可能为肾内在损伤，入院时膀胱导尿导致创伤，尿液中存在红细胞（表1），故无血尿。考虑到估计肾小球滤过率 (eGFR) 较低，尿蛋白/肌酐比值 (11.04 g/g Cre)、尿 N-乙酰-β-d-氨基葡萄糖酶 (420.3 U/g Cre) 和 β2-微球蛋白/肌酐比值 (149 µg/g Cre) 较高 (表 1)，患者推测诊断为急性肾小管坏死伴代谢性酸中毒 (阴离子间隙 23.5 mmol/L)。入院后第 3 天肾脏病理学检查结果显示，23 个肾小球中有 3 个硬化，光镜下未观察到明显病理改变。然而，近端小管细胞弥漫性增大，并有空泡变性。法布里病和使用渗透性利尿剂时可能出现相同病理，但患者病史为阴性。免疫荧光检查结果均为阴性，除近端小管空泡化及肿胀外，电镜检查未见明显异常，结合病理表现及临床病程，确诊为急性肾小管坏死。
入院后开始静脉补液治疗。在急诊室就诊当天（第 0 天），患者住院并进行血液透析 (HD) 以清除 Met 并改善酸碱失衡和无尿。具体来说，使用聚砜透析器 [Pinnafine® PN-100（过滤器尺寸 1.0 m2，Fresenius Medical Care AG and Co.，德国黑森州）（第 0、1 和 3 天使用小分子肝素）或 Pinnafine® PN-140（过滤器尺寸 1.4 m2，Fresenius Medical Care AG and Co.，德国黑森州）（第 5 和 7 天使用萘莫司他甲磺酸盐）] 进行 HD，血液和透析液（Kidaly 4E 溶液，Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd.，日本大阪）流速分别为 150 和 500 mL/min，每次持续 3 小时。在 HD 期间，患者状况稳定。根据第 0、3、5、7、10 和 19 天的血肌酐水平计算 eGFR 分别为 5.1、4.5、10.8、31.9、61.2 和 59.9 mL/min/1.73 m2（图 1）。患者第 2 天排尿恢复。第 5 天，第三次 HD 后无尿恢复。肾功能逐渐改善，第 11 天血肌酐水平达到 1.78 mg/dL。患者住院 13 天后出院，未观察到重大预后问题。
按照先前报告 [5]，使用高效液相色谱 (HPLC)-紫外线 (UV) 法测量 Met 的血浆浓度，并进行了一些修改，并符合美国食品药品管理局的验证标准指南 [6]。第 3、5 和 7 天的 Met 浓度分别为 8.95、2.58 和 0.16 µg/mL。Met 的半对数浓度-时间图显示出良好的线性 (R2= 0.954，图 2D)。一室模型药代动力学 (PK) 分析得出观察到的 ke（第 3-7 天）为 0.04 小时-1，计算出的 t1/2（第 3-7 天）为 16.5 小时。此外，t1/2（第 3-5 天）为 26.7 小时，t1/2（第 5-7 天）为 11.9 小时。
图 2
患者血浆中观察到的 Met 水平的典型色谱图、校准曲线和图表。A 加有 Met（10 μg/mL）和内标（250 μg/mL）的血浆和 B 空白血浆的典型色谱图。C Met 的标准校准曲线（N=2）。D 患者血浆中观察到的 Met 水平的图表
讨论和结论
本病例患者正在接受推荐剂量的 Met 治疗，在急诊室就诊时被诊断为 AKI。PK 分析显示，AKI 可能是由高血浆 Met 水平引起的，这与之前证明 Met 过量会导致 AKI 的报道一致 [7,8,9]。Met 导致 AKI 的可能机制是 Met 导致线粒体三磷酸腺苷 (ATP) 减少 [10]，因为 AKI 可能是由线粒体 ATP 耗竭引起的 [11]。尽管众所周知每日服用 Met 具有肾脏保护作用 [10,12,13,14]，但这些结果表明每日服用 Met 可能导致 AKI，尤其是在具有多种 AKI 风险因素的患者中。
患者住院当天（第 0 天）出现严重肾衰竭，出现少尿，但 13 天前获得的实验室数据显示肾功能正常。根据住院后 7 天内 Met 血浆浓度的三个数据点，Met 的 t1/2 为 16.5 小时。这个 t1/2 与严重肾衰竭患者（肌酸清除率：10-30 毫升/分钟）的 t1/2 相当 [15]。然而，该患者的 t1/2（第 3-5 天）和 t1/2（第 5-7 天）分别为 26.7 小时和 11.9 小时。考虑到患者在第 0 至第 3 天之间接受了 5 小时 HD，第 3 至第 5 天之间接受了 3 小时 HD，第 5 至第 7 天之间接受了 4 小时 HD，实际 t1/2 会差得多。然而，第 5 天后肾功能略有恢复，这与 eGFR 恢复一致。
关于 t1/2（第 3-5 天）的值，一室分析得出住院当天（C0）的估计血浆 Met 浓度为 58 µg/mL。该值明显较高，因为接受推荐日剂量 Met（500 mg，每日三次）的健康志愿者的稳态 MetCmax（Css,max）约为 1.0 µg/mL [16]。这种高 Met 浓度出现在一名患者身上，他服用 26,250 mg Met（入院时为 42.9 µg/mL）企图自杀；该患者出现急性肾小管坏死 [7]。在一个没有肾功能障碍的人服用过量 Met 的案例中，他出现高 Met 浓度，并因此出现 AKI [9]。这些结果表明高 Met 浓度可能导致 AKI。
截至第 19 天，患者出现中度肾衰竭（eGFR：59.9-61.2 毫升/分钟）。先前的一份报告表明，重度和中度肾衰竭患者的 Met PK 参数相似 [15]。在该报告中，单次接受 850 毫克 Met 治疗的重度肾衰竭患者（t1/2=17.2 小时）的估计 Cmax 为 3.93 µg/mL [15]。根据这个 Cmax，我们推断出在入院前每天服用三次 500 毫克 Met（当时症状开始出现）的患者的 Cmax。使用方程({C}_{mathrm{max}}left(1/left(1-{e}^{-kecdot au } ight) ight) imes {C}_{mathrm{

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付1元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付1元