去分化子宫内膜癌腋窝淋巴结转移一例
抽象的
我们介绍一例罕见病例，即原发性去分化子宫内膜癌左腋窝淋巴结转移。这种转移模式可能是循环肿瘤细胞通过其动脉血液供应到达淋巴结的结果。
在本报告中，一名 68 岁的白人女性患有去分化子宫内膜癌，接受了子宫切除术。后来，她因转移性去分化子宫内膜癌而出现腋窝淋巴结肿大，接受化疗和抗程序性细胞死亡蛋白 1 免疫治疗，临床和放射学完全缓解。
文献综述表明，血源性淋巴结转移非常罕见，尤其是子宫癌。免疫疗法在治疗某些亚型转移性子宫癌方面已显示出良好的效果。
背景
在已报告的半数病例中 [1]，子宫内膜癌以解剖学上适当的方式（盆腔和主动脉旁）转移到淋巴结 (LN)，通常与淋巴血管空间侵袭有关。据报道，宫颈癌 [3] 和其他腹腔内原发性癌位点 [4] 患者中存在 Virchow [2] 描述的左锁骨上窝解剖外淋巴结转移 (mets)。子宫癌细胞到达这些淋巴结的途径是通过盆腔淋巴干引流到适当的解剖淋巴结，然后通过胸导管引流到颈部的 Virchow 淋巴结。
全身性淋巴结转移至远处淋巴结的情况很少见，因为需要通过血液循环运输肿瘤细胞。确实存在胃癌 [5]、肺癌 [6] 或子宫内膜癌 [7,8] 腋窝淋巴结转移的个别报道，但导致这种不寻常扩散模式的病理和临床变量尚不清楚。在 IV 期子宫内膜癌最常见转移位置的大型数据库中，并未提及远处淋巴结转移 [9]。
根据突变负荷、拷贝数变异和驱动突变，子宫内膜癌可分为四个分子亚类 [10]。聚合酶 ε 突变和微卫星不稳定亚类可能占子宫内膜癌的 40%，并已被证实具有免疫原性 [10]。
子宫内膜癌也根据组织学进行描述，最常见的类型是子宫内膜样癌，其次是较不常见的透明细胞癌和浆液细胞癌（均为非子宫内膜样癌）[11]。最近发现的去分化子宫内膜癌更为罕见，这种癌往往更具侵袭性，诊断时已是晚期，并且对常规化疗具有耐药性 [12]。多项研究报告称，46–73% 的去分化子宫内膜癌存在错配修复缺陷 (dMMR) 或高微卫星不稳定性 (MSI-H) [13]。值得注意的是，这些 dMMR 癌已证实以高比率表达程序性细胞死亡蛋白 1 (PD 1)/程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) [14]。这支持对这类患者使用免疫疗法，近期 IV 期子宫内膜癌全身管理的变化已开始结合免疫疗法，并取得了令人鼓舞的结果 [10]。
我们报告了一例去分化子宫内膜癌病例，该病例最初于 10 月份接受了全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术治疗。4 个月后，即 2 月份，在常规随访盆腔磁共振成像 (MRI) 中发现阴道旁复发。大约 40 天后，该患者因腋窝淋巴结疑似原发性乳腺癌而到乳腺诊所就诊。转移性检查显示，这是一种不寻常的复发性子宫内膜癌转移性扩散模式，同时伴有局部阴道旁复发。随后，患者成功接受了全身化疗和 PD-1 阻断治疗，目前患者的疾病已无法检测到。
据我们所知，文献中仅有 8 例子宫内膜癌远处转移至乳腺的报道，这些病例为透明细胞和浆液性细胞组织学，未去分化 [13]。本病例报告展示了一种罕见的子宫内膜癌亚型的独特表现，该亚型转移到腋窝淋巴结，对免疫疗法有显著反应。
病例介绍
一名 68 岁的白人女性患者，68 岁时因绝经后月经过多首次就诊于妇科医生。与子宫内膜癌风险相关的社会史包括使用生物同质性激素疗法 > 10 年、妊娠 1 次产妇 0 次、11 岁首次月经周期、55 岁绝经以及终生使用口服避孕药 7 年。患者的母亲还有林奇综合征和结肠癌家族史。经阴道超声显示 1.2 厘米的子宫内膜条纹，子宫和附件大小正常。子宫内膜取样显示去分化子宫内膜癌；免疫组织化学染色对 MSH2 和 MSH6 呈阳性，MLH1 和 PMS2 表达缺失，提示子宫癌缺乏错配修复 (dMMR)。外周血基因检测未发现与遗传性癌症相关的突变。医生安排对胸部、腹部和骨盆进行计算机断层扫描 (CT)，未发现任何转移性疾病的迹象。随后，患者于 10 月接受了全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术和双侧哨兵淋巴结活检。采集了右髂总、右髂内总和左主动脉旁哨兵淋巴结，病理学检查未发现转移性癌 (0/3)。子宫和附件大小正常。手术标本病理学显示去分化子宫内膜癌，肌层浸润率 > 50%，淋巴血管间隙广泛浸润 (图 1)。详细讨论了术后放疗和化疗治疗，并推荐了这些治疗，但患者最终拒绝了。
图 1
AUterus，全层切片，2×，苏木精和伊红 (H&E) 染色；肿瘤广泛浸润子宫肌层（外半部分），并伴有淋巴血管侵犯。BUterus，40×，H&E 染色；肿瘤由松散黏附的肿瘤细胞弥漫片组成，并有坏死区域；可见核多形性、明显的核仁和活跃的有丝分裂，与子宫内膜癌的去分化成分一致
子宫切除术后共 4 个月，在阴道前部远端触诊到黏膜外肿块。腹部和盆腔监测 MRI 显示左阴道前袖处有一个 2.5 厘米的不均匀强化结构（图 2）。肿块活检显示复发性去分化子宫内膜癌。
图 2
a 子宫切除术后腹部和骨盆 CT 监测中发现阴道前袖状结构不均匀增强，提示复发（箭头）b 骨盆 CT 横切面显示阴道前袖状复发（箭头）
诊断复发后共 2 周，患者因左腋窝出现压痛肿块到乳腺中心就诊。体格检查显示双侧乳头正常，两侧均未触及乳房肿块，皮肤无异常。在左腋窝后上方触及一个坚硬的固定肿块，直径约 3 厘米。随后安排进行诊断性乳房 X 线摄影，在腋窝内外斜向投影中可见不规则肿块，与可触及的部位相对应（图 3）。腋窝靶向超声检查显示距离左乳头 14 厘米处有一个 2.2 × 2.2 × 2.3 厘米的肿块（图 3）。肿块呈低回声模式，边缘有棱角，形状不规则，有血管。
图 3
a 左乳房乳房 X 线摄影显示腋窝淋巴结增强（箭头）b 左乳房靶向超声检查显示矢状面和横切面的低回声区域（箭头）
正电子发射断层扫描 (PET)-CT 扫描显示一个强烈代谢亢进的 3.3 × 2.3 cm 区域，对应于左腋窝淋巴结（图 4）。其他代谢亢进区域包括先前发现的阴道旁肿块、两个盆腔淋巴结、沿左肾上内侧缘的 2.6 × 1.1 cm 区域以及左肾下方腹膜后脂肪中的 1.7 × 1.2 cm 区域。值得注意的是，腋窝肿块的最大标准化摄取值 (SUVmax) 为 25.7，而肾周肿块的最大标准化摄取值 (SUVmax) 为 3.8。还发现阴道旁肿块的 SUVmax 很高，为 25.8。
图 4
PET-CT 显示左腋窝淋巴结内有强烈的高代谢区域，箭头表示转移性子宫内膜癌
淋巴结芯针活检已完成，并显示高级别肿瘤伴坏死（图 5）。淋巴结肿瘤的形态在组织学上与之前病理标本中的去分化子宫内膜癌相似（图​​ 5）。Gata 结合蛋白 3 (GATA-3)、SRY-Box 转录因子 10 (SOX-10) 和雌激素受体 (ER) 标志物为阴性，排除原发性乳腺癌。转移性检查在她到乳腺诊所就诊后 30 天内完成。
图 5
A腋窝淋巴结 4×；H&E 染色：针芯活检，有活体肿瘤区域（左）和大面积坏死区域（右）B腋窝淋巴结 40×；H&E 染色：肿瘤由松散黏附的肿瘤细胞组成，具有多形性细胞核和明显的核仁，有丝分裂活跃，类似于原发性子宫内膜癌的去分化成分
患者在 3 个月内完成了计划的 6 个卡铂 (480 毫克) 和紫杉​​醇 (288 毫克) 疗程中的 4 个。CT 成像显示盆腔肿块有部分缓解。由于严重的神经病变，化疗停止。开始使用 200 毫克派姆单抗每 3 周进行一次二线治疗，总疗程数不确定。完成了 5 个疗程。该患者报告神经病变初步有所改善，但有腹泻和疲劳症状。
派姆单抗治疗 3 个月后进行的乳房 X 线摄影显示没有腋窝淋巴结疾病的证据（图 6）。CT 也未发现盆腔疾病的证据，表明化疗/免疫疗法的全身治疗具有完全的放射学反应。她目前正在接受常规监测。
图 6
派姆单抗治疗后的乳房 X 光检查状态，箭头显示存在金属活检标记的肿块消失
讨论与结论
子宫内膜癌确实会发生淋巴结转移。转移性肿瘤细胞通常通过淋巴干从原发部位进入淋巴结 [13]。从原发性子宫癌到盆腔解剖学上合适的淋巴结以及相关的局部腹腔内和腹股沟淋巴结的路径是通过侵袭肿瘤周围或肿瘤内的毛细淋巴管并通过淋巴干流出，然后通过穿透淋巴结囊的传入淋巴管进入哨兵淋巴结囊下窦。
罕见的是，原发性子宫内膜癌淋巴结转移至腹部以外的部位（0.4-1%），见于锁骨上或纵隔淋巴结 [4]。锁骨上淋巴结转移通过胸导管到达该部位，Virchow 曾描述膈下癌的淋巴结转移 [2]，最近其他人也证实了这一点 [15]。
一种罕见的左腋窝淋巴结转移形式不是通过直接淋巴扩散，而是循环子宫内膜肿瘤细胞进入原发子宫肿瘤部位的血管，或通过侵入淋巴结中的高内皮微静脉，进入体循环 [16,17]。循环肿瘤细胞可产生器官转移，如肺、肝、脑或骨，但很少发生在远处淋巴结中 [18]。
在血液中循环的肿瘤细胞可以进入体内的任何器官，但尽管脾脏和骨骼肌等器官的血液供应量高，且肿瘤细胞浓度高，但这些器官很少有转移性沉积物。Paget 注意到乳腺癌女性的全身转移模式，并认为某些器官（如肺、肝、骨和脑）更容易促进转移性生长的原因是它们为肿瘤细胞（“种子”）的生长提供了“土壤” [19]。远处的淋巴结（例如相对于子宫的腋窝）通常不会为转移提供合适的“土壤”。循环子宫肿瘤细胞必须通过淋巴结门的动脉流入进入实质。任何较常见的恶性肿瘤，其肿瘤细胞在血液中循环 [20]，理论上都可以转移到非区域淋巴结，如腋窝淋巴结 [21]，但文献中关于这种现象的例子很少。
总体而言，97% 的腋窝淋巴结转移源自乳腺 [22]。其他局部区域起源部位包括躯干或上肢皮肤病变，如黑色素瘤或其他皮肤恶性肿瘤，包括鳞状细胞癌或默克尔细胞癌 [23]。来自远处的腋窝淋巴结转移包括胃肠道、肺和卵巢原发性肿瘤 [5,6]。已报道少数子宫内膜癌和宫颈癌腋窝淋巴结转移病例 [7,8]。
已知高级别转移性子宫内膜癌（尤其是雌激素和/或孕激素受体阴性的子宫内膜癌）预后较差，很少产生长期生存或完全病理反应 [24]。晚期、复发或转移性疾病的治疗基础是使用铂类化合物、蒽环类和紫杉烷类进行化疗，通常采用联合方案 [25]。针对特定分子通路（如细胞增殖信号转导介质）的新型选择性抗肿瘤药物在子宫内膜癌中的应用仍处于起步阶段 [26]。
子宫癌的四个分子亚类中，有一个亚类具有高度免疫原性，这些亚类由其驱动突变、突变负荷和拷贝数变异定义 [10]。聚合酶 epsilon 突变和微卫星不稳定可能占子宫内膜癌的 40% [10]。由于这些 MSI 高肿瘤固有的免疫原性，正在探索联合免疫调节策略，包括化疗、放疗、免疫疗法和免疫检查点抑制剂疗法，以改善治疗结果 [10]。
累及淋巴结的子宫内膜癌患者的 5 年生存率 < 50%，对于伴有腹膜或远处转移的患者，5 年生存率降至 < 20% [27]。最近的研究发现，抗 PD1（如 pembrolizumab）对治疗复发性晚期子宫内膜癌有效 [28]。pembrolizumab 对多种实体瘤显示出良好的治疗前景，并于 2022 年获得 FDA 批准用于治疗对先前全身治疗有耐药性的微卫星不稳定性高 (MSI-H) 和错配修复缺陷型子宫内膜癌 [29]。在中位 16 个月的随访中，pembrolizumab 的客观缓解率 (ORR) 为 46%，完全缓解率为 12%，部分缓解率为 33% [30]。
正在进行的试验重点是评估免疫疗法成为晚期子宫内膜癌一线疗法的可能性，无论 MMR 状态如何，免疫疗法都能提高无进展生存率和总生存率 [31]。我们的患者病例为当

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