性腺切除术后女性 17α-羟化酶缺乏症的诊断：一例报告
抽象的
17α-羟化酶缺乏症是一种由CYP17A1基因突变引起的隐性遗传常染色体疾病。这是一种罕见疾病，约占先天性肾上腺皮质增生症的1%。17α-羟化酶的抑制会导致血液中皮质醇水平降低和促肾上腺皮质激素水平升高，以及盐皮质激素水平过高，从而导致高血压和低钾血症。通常，女性患者在青春期被诊断为生殖器异常或额外生殖器、原发性闭经或高血压。我们报告一例29岁女性的病例，她在童年因完全性雄激素不敏感综合征而接受性腺切除术，成年后被诊断为17α-羟化酶缺乏症。
我们的患者是一名日本女性，被诊断为雄激素不敏感综合征，11 岁时在筑波大学医院接受了性腺切除术和会阴成形术。此后，她于 21 岁时转入我们医院接受阴道成形术。25 岁时，她出现高血压，28 岁时出现复杂的低钾血症。她的肾上腺类固醇生成的卡托普利负荷试验和促肾上腺皮质激素负荷试验显示原发性醛固酮增多症。经过充分的遗传咨询后，进行了基因测试，确定她患有 CYP17A1 基因突变。
在年幼时，由于性发育障碍的表现型尚未完全显现，因此很难对其进行鉴别诊断。然而，在较晚的年龄进行诊断可能会改变疾病的治疗和预后；因此，应考虑进行基因检查。
背景
17α-羟化酶是一种将孕烯醇酮和黄体酮转化为 17α-羟基孕烯醇酮和 17α-羟基孕酮的酶，后者是性类固醇和皮质醇的前体（图 1）。17α-羟化酶缺乏症 (17OHD) 是一种由 CYP17A1 基因突变引起的隐性遗传常染色体疾病 [1]。这是一种罕见疾病，约占先天性肾上腺皮质增生的 1% [2]。17OHD 患者的血液中皮质醇、雌激素和雄激素水平通常较低，而血液中促肾上腺皮质激素 (ACTH) 水平则补偿性较高 [3]。 ACTH 水平过高会刺激 11-脱氧皮质酮和皮质酮的产生，而这两种激素具有相当大的盐皮质激素活性，导致细胞外体积扩张、高血压和低钾血症 [2,3]。性类固醇缺乏会导致女性原发性闭经 [3] 和男性外生殖器女性化 [4]。我们报告了一例 29 岁女性的病例，她在童年时期因完全性雄激素不敏感综合征 (AIS) 而接受了性腺切除术，成年后被诊断患有 17OHD。
图 1
肾上腺皮质激素代谢途径。CYP17A1基因变异导致17α-羟化酶缺乏，孕烯醇酮和孕酮代谢紊乱为17α-羟孕烯醇酮和17α-羟孕酮，导致盐皮质激素过多，糖皮质激素和性类固醇激素分泌减少
病例介绍
一名 11 岁日本女孩因生殖器不明被转诊至筑波大学医院接受检查。从外生殖器区域的目视检查可见一凸起的病变，病变有色素沉着和皱襞，看起来像融合的阴唇。病变后方有一个外部尿道口，没有阴道入口。就诊时，患者的血清雌二醇水平低于 8 pg/ml，血清睾酮水平低于 0.5 ng/dl，血清促卵泡激素 (FSH) 水平为 5.6 mIU/ml，血清黄体生成素 (LH) 水平为 2.8 mIU/ml。磁共振成像显示盆腔内没有子宫体或阴道，双侧腹股沟处有类似睾丸的小肿瘤。患者的核型确定为 46,XY，没有任何电解质异常。她没有兄弟姐妹，父母都是日本人。也没有高血压或电解质异常的家族史。
患者因完全性特发性脊柱侧弯（AIS）而接受性腺切除术和会阴成形术。入院时，患者收缩压为 111-116 毫米汞柱，舒张压为 60-70 毫米汞柱。切除的性腺组织病理学检查显示精原细胞成熟停滞，无恶性病变。患者自性腺切除术后一直服用结合雌激素。
10 年后患者转入我院接受阴道成形术，入院时患者无电解质异常，收缩压 150–160 mmHg，舒张压 100–110 mmHg，故于 21 岁时实施阴道成形术。
阴道成形术后 4 年后，患者开始服用降压药（硝苯地平 10 mg/天），28 岁时出现低钾血症并发高血压，因此住院至水户共同综合医院进行详细检查。患者的激素状况和每次负荷试验的结果见表 1 和表 2。结果表明原发性醛固酮增多症。腹部 CT 显示双侧肾上腺肿胀。由于怀疑有 17OHD，建议进一步评估并进行适当的遗传咨询。
三个月后，患者及家属来到我院，在遗传咨询后，患者采用多重 PCR 和靶向二代测序技术进行了 CYP17A1 基因检测，方法如上所述 [5]。基因分析显示外显子 1 存在苯丙氨酸 (Phe) 密码子的复合杂合缺失 [c.160_162delTTC (p.Phe54del)]，外显子 6 存在杂合突变 [c.1118A>T (p.His373Leu)]。这些基因变异由日本的 Miura 等人 [6] 和韩国的 Kimet 等人 [3] 报道。复合 CYP17A1 突变基因可能是患者患病的原因。患者母亲的基因分析显示外显子 6 存在杂合突变 (c.1118A>T)，并被确认为基因携带者。我们无法对患者的父亲进行基因分析，因为在检测时无法联系到他，因为她的父母在她小时候就离婚了。患者的血压由选择性醛固酮阻滞剂（依普利酮 50 mg/天）控制，因为她只表现出醛固酮增多症的症状，从未表现出任何因糖皮质激素水平较低而引起的症状，如低血压和脱水。幸运的是，我们的患者没有社会上认为是女性的性别焦虑症，她和她的家人都接受了基因检查的结果。
讨论和结论
先天性肾上腺增生症 (CAH) 是一种常染色体隐性遗传病，由介导类固醇生成的任何一种酶缺陷引起。17OHD 是一种罕见的 CAH 类型，可导致皮质醇和性激素缺乏以及醛固酮过量。CAH 最常见的原因是 21-羟化酶缺乏症 (21OHD)，而新生儿 CAH 筛查计划仅用于检测 21OHD [7]。据报道，17OHD 患者通常是根据出生时或儿童期外生殖器异常 [8]、性发育不足或青春期高血压 [2,6,9,10] 来诊断的。临床医生在实践中接触患有高血压和原发性闭经的年轻患者时，应注意 CAH 的鉴别诊断。然而，当表型异常较轻时，如我们的患者，此类病例更有可能在成年期得到诊断 [11,12]。
我们的病人在 11 岁时没有高血压或低钾血症。虽然 FSH 和 LH 水平表明青春期开始，但性类固醇水平较低，这可以作为鉴别诊断的指标。此外，即使患者血压正常，也应考虑各种负荷测试技术（卡托普利抑制试验、盐水负荷试验和呋塞米负荷试验）来确认原发性醛固酮增多症。
患有 4

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