囊性纤维化表现为复发性胰腺炎，发汗试验正常且存在胰腺分裂的幼儿：病例报告
抽象的
胰腺炎是囊性纤维化 (CF) 的一种罕见表现，很少成为青少年或成年 CF 患者的主诉症状。我们报告了一例 4 岁女性病例，该病例最初表现为复发性胰腺炎，汗液测试正常，并被诊断为胰腺分裂。尽管她生长正常且没有肺部症状，但她在 6 岁时被诊断出患有囊性纤维化，因为鼻腔电位差测量表明她可能患有 CF，并且检测到了两个已知的 CF 致病突变（ΔF508 和 L997F）。
一名原本健康的 4 岁女孩患上了慢性胰腺炎，并被诊断为胰腺分裂症。进行了括约肌切开术，但胰腺炎并未痊愈。汗液测试未发现囊性纤维化，但鼻腔电位差测量表明可能存在囊性纤维化。这些结果促使研究人员进行了囊性纤维化跨膜调节器传导 (CFTR) 突变分析，结果发现了复合杂合突变：ΔF508 和 L997F。
尽管汗液测试结果为阴性且存在胰腺分裂，但对于慢性或复发性胰腺炎病例，仍应考虑 CFTR 突变。患有 CFTR 突变的儿童可能出现复发性胰腺炎，而没有任何其他囊性纤维化的体征或症状。胰腺分裂和 CFTR 功能异常的结合可能会增加复发性胰腺炎的严重程度和频率。
介绍
胰腺炎是囊性纤维化的一种罕见表现，影响不到 2% 的 CF 患者。胰腺炎可能是青少年或成人轻度 CF 患者的主诉症状。我们报告了一例 4 岁女性病例，该患者最初表现为复发性胰腺炎、胰腺分裂，汗液测试正常。尽管生长正常且无肺部症状，但她在 6 岁时被诊断出患有囊性纤维化，因为鼻腔电位差测量表明可能患有 CF，并且检测到两种已知的 CF 致病突变（ΔF508 和 L997F）（表 1）。在患有 CF 胰腺炎的患者中，汗液氯化物水平通常正常，甚至鼻腔电位差也可能仅显示细微异常。尽管汗液测试正常或已知诊断为胰腺分裂，但儿童复发性胰腺炎应怀疑患有囊性纤维化。
病例介绍
一名 4 岁女性患者，有 2 个月的反复胰腺炎病史。她的临床症状是弥漫性、发作性腹痛，没有呕吐、体重减轻、发烧或关节痛。粪便被描述为块状和绿色。腹部体格检查时，上腹部有轻微压痛，但没有腹膜体征和肝脾肿大。初次就诊时，患者的血清脂肪酶和淀粉酶分别为 >30,000 U/L 和 >18,000 U/L。其余实验室检查结果正常，包括血清胆固醇和甘油三酯。腹部超声检查显示胰腺回声增强，符合胰腺炎，肝胆系统正常。患者接受了支持性治疗，包括肠道休息和补水，最终在血清淀粉酶和脂肪酶恢复正常后出院，并进行低脂饮食。她之前的检查包括正常的汗液氯化物测试和正常的内镜逆行胰胆管造影 (ERCP)。
一个月后，患者再次因临床胰腺炎发作而入院。检查她之前的 ERCP 图像时，怀疑腹侧导管较短，再次 ERCP 显示胰管分裂。她接受了乳头括约肌小切口切开术和胰管支架置入术。尽管进行了括约肌切开术，但在 12 个月内，她又因临床和生化胰腺炎三次再次入院，促使她在正餐和零食中补充胰酶。
怀疑患有囊性纤维化 (CF)，但汗液氯化物为 23 mEq/L，CF 基因突变分析仅对一个 ΔF508 突变拷贝呈阳性。随后，她接受了鼻腔电位差测量。平均基线电位差为 -28 mV（范围为 -21 至 -35 mV）。通过灌注阿米洛利降低钠电位可阻断 55% 的电位差，且在正常范围内。低氯和异丙肾上腺素反应不明确，但提示患有 CF，因此担心第二个等位基因上存在未识别的 CF 突变。（图 1，图表 1）[1]。
图 1
鼻腔电位差测量，患者左鼻孔。通过测量鼻腔电位差 (NPD)，可将囊性纤维化患者与对照组区分开来。在本研究中，鼻腔电位差测量采用标准化操作程序，该程序由囊性纤维化基金会临床试验网络制定，供所有开展合作研究的站点遵循 [1]。
扩展囊性纤维化跨膜受体 (CFTR) 突变分析显示，除了 ΔF508 之外，患者还对 L997F 突变呈阳性，这两种突变都是已知的囊性纤维化致病突变。她没有呼吸道不适，多次肺功能测试结果正常。有趣的是，她的父亲是爱尔兰血统，母亲是马耳他后裔。两人都携带 CF 突变，母亲携带更不为人知的 L997F 突变。后来发现四个兄弟姐妹中有三个携带其中一种突变，并且保持健康。
讨论
囊性纤维化 (CF) 是一种常见的遗传性和临床异质性多系统疾病，会影响腺体和分泌上皮。虽然大多数患者患有慢性肺病和胰腺功能不全，但 20% 的患者能够正常消化和吸收脂肪，因此存在复发性胰腺炎的风险。在这个独特的患者群体中，胰腺炎通常是导致 CF 诊断的临床表现。这些患者通常在儿童期后期才被诊断出患有 CF，因为这些病例在临床上不太严重，通常没有窦肺疾病。
胰腺炎是囊性纤维化的一种罕见表现，影响不到 2% 的 CF 患者。囊性纤维化患者中症状性胰腺炎的发病率仅为 1-2%。少数 CF 患者 (13-15%) 表现出胰腺功能充足表型。已知这些患者患胰腺炎的风险更大，并且具有导致功能丧失不太严重的基因型。已发现 1000 多个 CFTR 突变，并已存档在在线数据库中。[2] 美国约有一半的 CF 患者是 ΔF508 纯合子，另外 40% 是复合杂合子，他们有一个 ΔF508 等位基因和一个不太常见的 CF 等位基因。1、2（ΔF508）或 3 类突变很严重，与胰腺功能不全有关。与 ΔF508 纯合子不同，具有轻度 4 类或 5 类突变的复合杂合子通常具有胰腺功能，并且由于表型表现较轻且诊断缺乏怀疑，通常在年龄较大时才被诊断出来。多种囊性纤维化基因突变与慢性胰腺炎有关，包括我们患者中发现的罕见 L997F 突变 [3,4]。
L997F（位置 997 处亮氨酸被苯丙氨酸错义取代）是跨膜结构域 9 中高度保守的残基。L997F 杂合性和其他 CFTR 突变的复合杂合性都与婴儿特发性播散性支气管扩张、复发性胰腺炎和高胰蛋白酶血症有关。在 32 名特发性胰腺炎患者中，有 4 名（12.5%）确诊为 L997F，在 49 名高胰蛋白酶血症婴儿中，有 4 名（8%）确诊为 L997F。在 4 名复发性胰腺炎患者中，只有一名是复合杂合子（L997F/ΔF508）。其他包括一名 L997F/5T 患者和两名 L997F/无突变患者。在同一项研究中，在患有复发性胰腺炎或高胰蛋白酶血症的 CF 儿童的母亲中，大多数被发现是 ΔF 508 基因突变的携带者。有趣的是，没有一位母亲携带 L997F 突变 [5,6]。根据 1998 年的 CF 共识声明，这些研究支持将 L997F 归类为“CF 致病突变”，尽管汗液氯化物检测正常，但与胰腺小管阻塞的可能性增加和复发性胰腺炎的风险增加有关 [7]。
在另一项对 14 名被诊断为特发性慢性胰腺炎或复发性急性胰腺炎的成年人进行的研究中，3 名患者发现了 L997F 突变。[4] 另一方面，一份报告对这种关联提出了质疑，描述了一个儿童 L997F 纯合病例，该儿童的临床表型正常、汗液测试正常、肠道氯离子转运正常 [8]。最近的一份病例报告发现，一名患有囊性纤维化和高汗液氯离子水平的 5 岁巴基斯坦儿童被发现患有 L997F 突变。该患者的症状与 CF 相符，但没有慢性复发性胰腺炎病史 [9]。
在我们的患者中，鼻腔跨上皮电位差测量的可用性最终导致临床怀疑 CF 突变的复合杂合性。呼吸道上皮，包括鼻腔上皮，调节钠 (Na+) 和氯 (Cl-) 等离子的转运。由于 CF 中的 Cl-转运异常，这些患者的鼻腔电位差 (PD) 测量显示出与未患病患者不同的模式。CF 与对照组有三个区别：1) 基础 PD 较高，反映了由于相对 Cl-不通透性而导致的 Na+ 转运增强 2) 用 Na+ 通道抑制剂阿米洛利进行鼻腔灌注后 PD 抑制更大，3) 用无 Cl- 溶液和异丙肾上腺素灌注后 Cl-转运变化很小或没有变化（这反映了 CFTR 介导的 Cl-分泌的缺失）。特别是，对游离氯离子和异丙肾上腺素的氯离子分泌反应对正常 CF 或非典型 CF 具有很高的敏感性和特异性。[10] 这种方法提高了检测复合杂合 CF 患者的能力，这种疾病的表现可能更加不典型。
与 ΔF508 纯合子不同，复合杂合 CF 基因突变患者通常胰腺功能健全，由于缺乏明显的肺部症状，通常在年纪较大时才被诊断出来。在这些患者中，汗液氯化物水平通常正常，鼻腔电位差也可能仅显示正常 CFTR 功能的细微扰动，

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