弥漫性大 B 细胞淋巴瘤表现为霍纳综合征，诊断为 1 型神经纤维瘤病的患者：病例报告和文献综述
抽象的
霍纳综合征的病因多种多样，从良性到严重的危及生命的疾病，很少被报道为淋巴肿瘤患者的主诉症状。目前文献中仅描述了一例伯基特淋巴瘤，该病表现为牙痛、感觉异常和霍纳综合征，目前文献中尚无弥漫性大 B 细胞淋巴瘤作为霍纳综合征病因的病例报告。此外，尽管 1 型神经纤维瘤病患者罹患多种癌症的风险较高，但很少有报道称淋巴肿瘤发生在此类患者身上。
一名 28 岁的泰国男子，左锁骨上肿块逐渐增大，伴有体重明显下降和盗汗四个月。他还注意到他的左眼声音嘶哑和眼睑下垂，并伴有复视两个月。体格检查发现他的脸部左侧有大的锁骨上淋巴结肿大和霍纳综合征（眼睑下垂、瞳孔缩小和无汗症）。胸部 X 光和计算机断层扫描清楚地发现了一个大的纵隔肿块，随后的淋巴结活检诊断为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。有趣的是，根据多发性咖啡牛奶斑、腋窝雀斑、三个神经纤维瘤、多个 Lisch 结节和有患病家族史，该患者也被明确诊断为 1 型神经纤维瘤病。他随后接受了化疗，反应良好。从文献中还提取了 27 例先前报道发生在 1 型神经纤维瘤病患者中的各种类型淋巴肿瘤病例。所有病例均为非霍奇金淋巴瘤，主要亚型为 T 细胞。只有 9 例为 B 细胞淋巴瘤。大多数病例为年轻人，诊断淋巴瘤时的中位年龄为 9.4 岁（范围为 1.1 至 77 岁）。三分之二的病例为男孩或男性。其他伴随恶性肿瘤包括脑肿瘤、结直肠癌、嗜铬细胞瘤和急性淋巴细胞白血病。
我们首次描述了一例弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，该病例发生在患有霍纳综合征的 1 型神经纤维瘤病患者中。霍纳综合征可能是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的初始表现。对于出现霍纳综合征经典三联征的患者，应始终进行全面检查以确定淋巴瘤是否受累，尤其是胸腔淋巴瘤。1 型神经纤维瘤病病例中弥漫性大 B 细胞淋巴瘤发展的确切分子机制仍有待阐明。
介绍
1 型神经纤维瘤病 (NF1)（以前称为冯雷克林豪森病）是一种常染色体显性神经皮肤病，具有多种独特的临床特征，例如牛奶咖啡斑、间擦性雀斑、Lisch 结节、神经纤维瘤、骨发育不良以及一级亲属有 NF1 病史 [1–3]。据报道，多种肿瘤与 NF1 有关，包括视神经通路胶质瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤和恶性外周神经鞘瘤 (MPNST) [4–6]。还描述了其他类型的肿瘤，例如嗜铬细胞瘤、慢性粒细胞白血病、横纹肌肉瘤和胃肠道间质瘤 [1,7–9]。然而，NF1 患者中存在淋巴系统肿瘤，特别是弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的报道很少 [1,9]。
霍纳综合征是一种公认​​的神经系统综合征，包括眼睑下垂、瞳孔缩小和面部缺汗 [10]。该综合征是由于眼交感神经通路中断而发生的，该通路可能沿着下丘脑、脑干、脊髓、臂丛、肺尖、颈动脉、海绵窦直至眼睛的路径发生 [10,11]。根据缺陷的解剖水平，霍纳综合征有三种类型，即中枢性、节前性和节后性 [12]。已描述了多种与霍纳综合征相关的疾病，包括脑干缺血、脑肿瘤、脱髓鞘疾病、直接脊髓创伤、根治性颈淋巴清扫术、颈动脉造影、支架置入术或颈动脉内膜切除术、自发性颈动脉夹层、主动脉瘤等医源性交感神经通路中断，以及直接或间接影响正常交感神经支配的各种恶性疾病 [10–12]。原发性和转移性肺癌、潘科斯特瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤和霍奇金病均被描述为霍纳综合征的病因 [10–13]。有趣的是，DLBCL 是全球最常见的血液系统恶性肿瘤，但从未证明其一开始就与霍纳综合征有关。此外，文献中尚未描述 NF1 患者中 DLBCL 作为霍纳综合征的病因。我们首次描述了一名患有 NF1 的泰国年轻男性的病例，他在出现典型的霍纳综合征后，经病理学确诊为患有 DLBCL。
病例介绍
一名 28 岁的泰国男子到诗里拉医院就诊，其左锁骨上肿块逐渐增大，体重明显下降，并出现盗汗症状长达四个月。
入院前两个月，患者出现声音嘶哑，并伴有左眼下垂和复视。入院时的体格检查发现其左眼下垂，瞳孔缩小，左半面部无汗，这些症状均符合霍纳综合征。皮肤检查发现了几种皮肤病体征，例如腹部、乳晕、手臂、背部和臀部多发边界清晰的褐色咖啡牛奶斑块，以及腋窝雀斑（图1）。左大腿、左前臂和背部还有柔软可移动的皮肤色结节。随后的眼科裂隙灯检查发现多个 Lisch 结节，即虹膜凸起的色素性错构瘤。患者报告自儿童时期起全身多发性色素性皮肤病变和橡胶状结节性皮肤病变。其父亲全身也有类似的皮肤病变。其他相关检查包括左锁骨上区有一个大的无压痛橡胶状肿块（长 15 厘米，宽 10 厘米），身体其他部位未触及淋巴结。
图 1
患者的临床表现；颈部肿块（A）、腋窝雀斑（B）、牛奶咖啡斑（C）、神经纤维瘤（D）。
常规实验室检查：血红蛋白14.5g/dL，白细胞总数8.2×109/L（中性粒细胞70%，淋巴细胞22%，单核细胞8%），血小板计数280×109/L。血清乳酸脱氢酶（LDH）525U/L（正常范围225～450U/L），血清尿酸13.4mg/dL（正常范围2.4～7mg/dL）。肝功能检查正常。胸部X光检查显示前纵隔大肿块（图2）。颈部CT检查显示颈部左侧有团块状淋巴结肿大，沿颈动脉延伸至左胸腔。胸部 CT 检查发现一个大的（10.9 × 9.7 × 18 cm）分叶状不均匀强化肿块，前中纵隔中央坏死，向上延伸至左前颈（C5-C6 水平），并包裹主动脉弓、左锁骨下动脉、左颈静脉、气管、左主支气管和左肺动脉（图 3A）。还观察到多个亚厘米纵隔淋巴结肿大。还存在左胸腔积液和左下叶邻近肺不张。根据这些发现，该肿块的鉴别诊断为淋巴瘤、畸胎瘤、肺癌或转移和与 NF1 相关的恶性肿瘤，例如 MPNST 和嗜铬细胞瘤。因此，为明确病理诊断，实施了锁骨上淋巴结活检，结果显示弥漫性、混合性小淋巴细胞和大淋巴细胞，符合恶性淋巴瘤（中度恶性）。细胞免疫染色显示肿瘤细胞标记有 CD20、CD10、CD43、BCL2、BCL6 和 MUM1，但不标记 CD3、CD5、CD23、CD34、TdT 或细胞周期蛋白 D1。还证实存在 κ 轻链限制，而非 λ 轻链限制。恶性细胞具有 B 细胞表型，具有混合生发中心 B 细胞和活化 B 细胞特征，符合 2008 年世界卫生组织 (WHO) 造血和淋巴组织肿瘤分类 [14] 中的 DLBCL 亚型。分期检查未发现骨髓受累，全腹部CT扫描显示肝实质密度正常，未发现明确的占位性病变。脾脏未见异常，未发现腹腔内淋巴结肿大。诊断和分期完成后，患者接受标准CHOP（环磷酰胺（环磷酰胺）、羟柔比星（阿霉素）、长春新碱（长春新碱）、泼尼松）化疗方案治疗8个周期，肿瘤反应良好（图3B）。
图 2
胸部X光检查显示前纵隔有一个大肿块。
图 3
颈部和胸部的计算机断层扫描 (CT) 显示前纵隔和中纵隔处有一个大的分叶状异质增强肿块，中央坏死，部分延伸到左前颈 (A)。经过 8 个周期的 CHOP 化疗后，血管前区域的淋巴瘤病变明显改善 (B)。CHOP、环磷酰胺 (Cytoxan)、羟柔比星 (阿霉素)、Oncovin (长春新碱)、泼尼松。
讨论
本报告描述了一名 NF1 患者的病例，该患者表现出一种罕见的恶性淋巴瘤表现，即霍纳综合征。在我们的病例中，根据美国国立卫生研究院共识发展会议诊断标准，NF1 可以明确诊断，该标准要求存在六个或更多的咖啡牛奶斑、两个或更多的皮下神经纤维瘤、腋窝或腹股沟雀斑，以及裂隙灯检查中发现两个或更多的 Lisch 结节 [2]。该患者还表现出常染色体显性家族史，这与典型的 NF1 遗传模式相符。尽管众所周知 NF1 患者罹患恶性肿瘤的风险较高，估计患病个体的风险为 5% 至 15%，但大多数报告的恶性肿瘤类型不是淋巴肿瘤 [8,15]。由于 NF1 与恶性淋巴瘤之间的关联尚未完全被认识到，我们通过美国国家医学图书馆 (PUBMED) 使用关键词“恶性淋巴瘤”、“淋巴瘤”和“神经纤维瘤病”搜索文献，以查明恶性淋巴瘤是否在 NF1 病例中被报道过以及它们在文献中出现的频率。NF1 患者中仅报道了 27 例恶性淋巴瘤[7,16–34]，其中只有两例是 DLBCL[27,33]。表 1 总结了除一例发表在非英语文献中的病例外所有报道病例的详细信息[35]。
就已报道的 NF1 症状而言，20 例有咖啡牛奶斑 (CALM)，13 例有神经纤维瘤，5 例有腋窝或腹股沟雀斑，3 例有 Lisch 结节。这些病例是典型的 NF1，其主要症状为 CALM、神经纤维瘤和皮褶雀斑 [36]。大多数已报道的病例（17 例）有神经纤维瘤病家族史。12 例有家族成员患有神经纤维瘤病和恶性肿瘤。所有病例均被诊断为非霍奇金淋巴瘤 (NHL)。大多数病例为年轻人，诊断淋巴瘤时的平均年龄为 23 岁（范围为 1.1 至 77 岁；中位数为 9.4 岁），三分之二的病例为男孩和男性。淋巴瘤亚型主要是 T 细胞（25 例中的 13 例），尤其是 T 淋巴母细胞淋巴瘤（5 例）和皮肤 T 细胞淋巴瘤（2 例）。9 例为 B 细胞淋巴瘤，5 例为未分类的淋巴瘤。6 例表现为纵隔肿块，其他表现为头颈部肿块（3 例）、腹部肿块（3 例）、淋巴结肿大（2 例）、皮疹（2 例）、局限性脑病变（1 例）和肩部肿块（1 例）。先前的系列研究中，没有 NF1 患者报告患有霍纳综合征。发现的其他伴随恶性肿瘤有脑肿瘤（4 例）、结直肠癌（2 例）、嗜铬细胞瘤（2 例）和急性淋巴细胞白血病 (ALL)（2 例）。1 例在 NHL 之前患上 ALL [21]，其余病例在诊断为 NHL 后 15 个月患上 ALL [7]。在这 26 例病例中，还发现了加德纳综合征（1 例）和戈谢病（1 例）。13 例病例接受了标准化疗，6 例病例接受了放射治疗。NF1 病例中没有一例接受了干细胞移植。10 名患者（37%）对治疗有反应并存活下来。我们的患者对 8 个周期的 CHOP 化疗也有良好反应，霍纳综合征得到缓解，所有肿瘤肿块都消失了。由于该国医疗保险对此类昂贵药物的覆盖有限，因此没有对这名患者进行利妥昔单抗等免疫疗法。
尽管恶性淋巴瘤累及中枢神经系统已有充分记录，但交感神经通路中断导致霍纳综合征是恶性淋巴瘤的一种罕见表现 [37]。在我们目前的文献回顾中，仅有一例伯基特淋巴瘤病例描述，表现为牙痛、感觉异常和霍纳综合征 [13,37]。霍奇金病也很少被报道 [7,16–34]。文献中没有关于 DLBCL 导致霍纳综合征的病例描述。该患者霍纳综合征的机制可以通过 DLBCL 的侵袭性来解释，该 DLBCL 在前中纵隔形成巨大肿块，包绕主动脉弓、锁骨下动脉、左颈静脉和左肺动脉，并沿颈动脉延伸至左颈部。肿瘤块可能会影响正常情况下进入胸腔、穿过肺尖、随后沿着颈动脉血管到达眼睛的眼交感神经通路。
在大多数先前报道的病例中，NF1 与 T 细胞淋巴瘤之间的直接关联，或在本病例中，NF1 与 DLBCL 之间的直接关联尚不清楚。NF1 基因是一种肿瘤抑制基因，多种关键通路可能参与 NF1 病例中的癌症发展，例如 RAS/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和 AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) [38,39]。NF1 的种系突变通常会导致细胞内神经纤维蛋白水平降低，并导致 RAS 信号向其下游效应物传导增加 [38]。DNA 错配修复基因突变，例如 MLH1（人类 mutL 同源物 1）[24,25] 和 MSH6（人类 mutS 同源物 6），已在患有恶性淋巴瘤（如表 1 所示）、早发性中枢神经系统肿瘤和结直肠癌的 NF1 病例中报道 [31]。淋巴瘤可能通过一系列原癌基因激活和错配修复基因突变发生在NF1患者中，尽管确切的发病机制需要进一步探究。
结论
从未发现 DLBCL 最初表现为霍纳氏综合征。据我们所知，我们的病例是有史以来第一例因 DLBCL 眼交感神经中断而导致的霍纳氏综合征病例。与 NF1 病例中经常发生的其他更常见的非血液系统恶性肿瘤相比，此病例揭示了 NF1 与 DLBCL 之间的罕见关联。应确定 NF1 病例中淋巴瘤起始和传播所需的分子机制，以回答为什么以及如何只有极少数 NF1 病例在其一生中面临淋巴瘤发展的风险。
已获得患者书面知情同意，同意发表本病例报告及任何随附图片。本期刊主编可查阅书面同意书副本。
参考
Jett K, Friedman JM:神经纤维瘤病的临床和遗传方面 1. Genet Med. 2010, 12: 1-11。
文章PubMedGoogle Scholar
神经纤维瘤病。会议声明。国立卫生研究院共识发展会议。Arch Neurol. 1988, 45: 575-578。
Huson SM、Acosta MT、Belzberg AJ、Bernards A、Chernoff J、Cichowski K、Gareth Evans D、Ferner RE、Giovannini M、Korf BR、Listernick R、North KN、Packer RJ、Parada LF、Peltonen J、Ramesh V、Reilly KM、Risner JW、Schorry EK、Upadhyaya M、Viskochil DH、Zhu Y、Hunter-Schaedle K、Giancotti FG

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