以库欣综合征为症状的青少年男孩肝脏钙化嵌套间质上皮肿瘤：一例病例报告
抽象的
异位产生促肾上腺皮质激素的原发性肝肿瘤很少见，尤其是在儿童中。我们报告了一例荷兰和摩洛哥混血青少年男孩的病例，该男孩患有产生促肾上腺皮质激素的钙化嵌套间质上皮肿瘤，并进行了长期随访。到目前为止，仅报告了两例此类病例。
一名 16 岁的荷兰摩洛哥混血男孩出现库欣综合征，腹部有明显肿块。医生诊断为钙化嵌套间质上皮肿瘤。术后，他的血浆促肾上腺皮质激素浓度恢复正常。肿瘤切除 13 年后，他仍处于完全缓解状态。
钙化嵌套间质上皮肿瘤应与肝脏肿瘤鉴别诊断，尤其是与库欣综合征相关时，因为可能伴有严重的发病率和死亡率。全面回顾了涉及该主题的文献。
背景
肝脏钙化性嵌套间质上皮肿瘤 (CNSET) 是一种罕见肿瘤，由具有钙化潜能的梭形上皮样细胞巢组成 [1]。自该肿瘤被描述以来，已有 37 例病例被报道（详见 [1–8]）。三项小型系列研究分别报道了 4、6 和 9 例病例，这些病例被称为“肝脏促纤维增生性嵌套梭形细胞肿瘤” [3] 或（钙化性）嵌套间质细胞肿瘤：(C)NSET [1,5]。一种类似的肿瘤被报道为“肝脏骨化性恶性混合上皮和间质肿瘤” [2]。患者诊断时的年龄为 1 至 34 岁。已有 9 例伴有异位促肾上腺皮质激素 (ACTH) 分泌的 CNSET 病例被报道（详见 [8]），其中 6 例为青春期女性。异位 ACTH 分泌偶尔出现在肝脏肿瘤中，例如肝母细胞瘤 [9] 和肝细胞癌 (HCC) 与类癌 [10] 的混合中。本病例报告介绍了一名因 CNSET 而患有库欣综合征的 16 岁男孩；这是第三例此类青少年男性病例报告，随访时间最长（13 年）。肿瘤切除后，他的库欣综合征消失了。
病例介绍
一名 16 岁荷兰摩洛哥混血男孩因体重增加、腹部膨胀、痤疮和高血压 2 个月病史入院。检查时，他有满月脸、多毛和色素沉着（图 1）。他的血压为 142/88 mmHg。右上腹部触诊无痛肿块。磁共振成像 (MRI) 显示肝 4 至 8 段有一个大肿块（图 2），没有远处转移的证据。实验室检查显示白细胞计数为 17.9×109/L，血小板为 431×109/L。电解质、肌酐和葡萄糖水平正常。他的血浆 γ-谷氨酰转移酶浓度轻度升高（145 U/L）。内分泌发现具有库欣综合征的特征，血浆促肾上腺皮质激素和皮质醇浓度分别为 285 ng/L 和 785 nmol/L。他的高血压用钙拮抗剂治疗，并给予酮康唑疗法以抑制类固醇激素合成。他的脑部 MRI 排除了产生促肾上腺皮质激素的垂体瘤。进行了肝活检（在病理学小节中描述）。由于肿瘤看起来可以切除，因此进行了三段切除术。他的促肾上腺皮质激素水平在手术后 2 天内恢复正常。术后并发症包括胆漏和伴有黄疸的缺血性胆道狭窄。通过内镜逆行胰胆管造影术插入支架失败，建立了经皮经肝胆管造影引流术。手术一个月后，进行了 Roux-en-Y 改道术和胆肠造口术以解决阻塞。最近的随访影像（2013 年 1 月进行的腹部超声检查）显示没有复发迹象。切除 13 年后，他恢复良好，并处于完全缓解状态。
图 1
患者匿名脸部细节，显示满月脸、色素沉着和多毛症
图 2
磁共振成像扫描图像显示肝脏第 4 至 8 段有一个大肿块
芯针活检显示，在促纤维增生性基质中存在不规则的上皮细胞巢区，细胞分离，形成假血管间隙。细胞从上皮样到梭形不等。免疫组织化学检测显示细胞角蛋白 19、抗细胞角蛋白、神经细胞粘附分子、平滑肌肌动蛋白 (SMA) 和促肾上腺皮质激素阳性。未发现有丝分裂和明显的细胞异型性。基质细胞呈 SMA 阳性。考虑为小细胞促纤维增生性肿瘤，但逆转录聚合酶链反应检测 Ewing 肉瘤相关基因融合产物和 Wilms 肿瘤相关基因阴性，排除了这种可能性 [11]。提示为具有神经内分泌特征的低级别肝细胞癌，可能是纤维板层肝细胞癌的一种变体。然而，梭形上皮细胞和嗜酸性细胞的缺乏与此不符。
切面可见边界清晰的多结节肿块，大小为 19.5 cm，内有多个小钙化（图 3）。组织学证实为上皮性肿瘤。上皮区尺寸减小，肿瘤中心附近的纤维增生程度增加。在以梭形为主的不规则上皮细胞巢内及其附近可见砂粒状钙化（图 4）。巢出现坏死和囊性改变。上皮细胞间可见骨化（图 5）。肿瘤细胞巢侵入相邻肝脏，并包绕胆管和肝细胞索。可见少量有丝分裂。与文献中 (C)NSET 的描述进行比较，解决了诊断问题 [1,3]。我们患者的库欣综合征被归类为促肾上腺皮质激素依赖性，由异位促肾上腺皮质激素分泌肿瘤引起。
图 3
肿瘤宏观图像显示边界清晰的多结节肿块，直径 19.5 厘米，伴有多个小钙化
图 4
肿瘤的显微镜图像显示在以梭形为主的不规则上皮细胞巢内和附近有砂粒状钙化（C）
图 5
肿瘤显微镜图像显示上皮细胞巢有坏死（N）、囊性变和上皮细胞之间的骨化（O）
讨论
我们报告了一例因肝脏产生促肾上腺皮质激素 (ACTH) 的 CNSET 而患上库欣综合征的青少年患者。虽然曾报道过上述产生激素的肝母细胞瘤（提示神经内分泌分化）[9] 和肝细胞癌与类癌合并 [10] 等偶然病例，但总体而言，产生激素的肝脏肿瘤很少见。鉴别诊断包括类癌、肝细胞癌与神经内分泌癌合并或共存、转移性神经内分泌肿瘤、转移性原始性腺间质瘤 [5] 以及具有卵巢样基质的囊腺瘤/囊腺癌 [12]。这些肿瘤表达 α-抑制素，对雌激素和孕激素受体有反应性，提示囊腺瘤（癌）和卵巢样基质 [12] 具有共同的早期胎儿起源。我们患者肝脏肿瘤的一个特殊性质是它产生多肽激素 (ACTH)。产生促肾上腺皮质激素的肿瘤在胸腺、甲状腺、支气管、肺、肾上腺和胰腺中比在肝脏中更常见 [13,14]。定位通常提示来源于神经嵴 [14]。这些肿瘤也可能产生胰岛素和儿茶酚胺。我们患者的 CNSET 很可能属于这一类。
库欣综合征每年的发病率为每百万人 2 至 5 例，其中儿童占 10% [15]。异位促肾上腺皮质激素 (ACTH) 分泌肿瘤占青少年库欣综合征病因的 1% [15]。鉴于原发性肝脏促肾上腺皮质激素 (ACTH) 分泌肿瘤的发病率较低，位于肝脏的促肾上腺皮质激素 (ACTH) 分泌肿瘤更可能是源自其他腹部器官的神经内分泌肿瘤的转移，而非原发性肿瘤，因此本文报道的导致库欣综合征的原发性肝脏肿瘤极为罕见。
手术切除是首选治疗方法 [13]。完全切除致病肿瘤后，库欣综合征会消失 [13]。有报道称肝移植用于治疗

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