患有 McCune–Albright 综合征的患者心脏筛查失败，但库欣综合征：一例病例报告
抽象的
McCune-Albright 综合征是一种复杂的疾病，包括多种内分泌疾病。这些表现继发于刺激性 G 蛋白 α 亚基的突变。库欣综合征是由肾上腺的自主分泌功能引起的，7.1% 的 McCune-Albright 综合征患者患有此病。新生儿心脏筛查有助于识别危重先天性心脏病。这些筛查已成为全国常规产后护理的一部分。
一名 6 周大的白人男性在一次新生儿心脏筛查失败后，因左心室肥大和喂养困难而到田纳西大学健康科学中心的心脏病专家处就诊。此前，他在 2 周大时曾因异常的严重先天性心脏病筛查而到心脏病专家处就诊。心电图和超声心动图检查发现他患有肥厚性心肌病。其他检查结果显示他有多处特征性咖啡牛奶病变，同时伴有肌张力减退和面容圆润。鉴于他的心脏病，他被送往医院，并接受了库欣综合征评估，地塞米松抑制试验后，免疫测定显示皮质醇升高至 38 μg/dL（1.7-14.0 μg/dL，Vitros 5600），尿皮质醇升高至 35 μg/dL/24 小时（参考范围 3-9 μg/dL/24 小时）（Esoterix；加利福尼亚州卡拉巴萨斯）。他开始接受甲吡酮治疗以阻断皮质醇的合成。他的皮质醇水平有所改善，被抑制到 2 μg/dL 以下。他的高血压和库欣综合征的临床特征有所改善。
本病例展示了库欣综合征在婴儿身上的独特表现。据我们所知，这是第一例在一次严重的先天性心脏病筛查失败后，发现库欣综合征导致左心室肥大的情况。它强调了库欣综合征患者考虑 McCune-Albright 综合征的重要性，尤其是当存在其他临床特征时。药物疗法可用于治疗库欣综合征，并可改善心血管病理。
背景
新生儿先天性心脏病筛查已开始实施，用于发现严重的先天性心脏病，如左心发育不全、大动脉转位和法洛四联症 [1]。如果肥厚性心肌病严重到足以导致流出道阻塞，则可在新生儿心脏筛查中发现，因此在心脏筛查失败的鉴别诊断中需要考虑 [2]。
McCune-Albright 综合征 (MAS) 是一种以咖啡牛奶病变和功能亢进性内分泌疾病为特征的疾病 [3,4]。其表现是由 GNAS1 的合子后突变引起的刺激性 G 蛋白 α 亚基突变，导致 α-G 蛋白亚基被激活 [5]。MAS 通常是嵌合型的，嵌合性增加导致疾病负担加重。MAS 中的库欣综合征 (CS) 最常见于年轻患者，反映了涉及肾上腺皮质的 GNAS 基因表达的激活。此前已有报道称，婴儿期会出现促肾上腺皮质激素 (ACTH) 独立的肾上腺皮质细胞激活 [6,7,8]。美国国立卫生研究院 (NIH) 的一项研究表明，在 NIH 随访的 MAS 患者中，CS 的患病率为 7.1%，其中通常包括受影响最严重的患者。
CS 的治疗范围包括药物治疗和密切监测，严重疾病情况下的双侧肾上腺切除术。在一项系列研究中，23 名患者中有 10 名的 CS 自发缓解 [9]。鉴于报告的患者数量较少，很难确定哪些患者可以安全地进行监测或药物治疗，哪些患者需要肾上腺切除术。根据 NIH 的研究，合并心脏和肝脏疾病是预后不良的指标。CS 患者中已发现左心室肥大 (LVH) 和心脏扩大 [10,11]。对于 MAS 患者，心肌病的病理学继发于 CS 中长期暴露于过量皮质醇。
我们报告了一名患有 MAS 的婴儿，该婴儿因库欣综合征而出现心脏病变，并描述了使用甲吡酮治疗以及肥厚性心肌病的改善情况。
病例介绍
这名白人患者于妊娠 36 周时通过阴道分娩出生，其母亲为孕 2 孕 2 产妇，无重大既往病史。他的初始出生体重为 2381 克（25-50 百分位）。他未通过新生儿脉搏血氧饱和度心脏筛查，2 周大时首次接受心脏病学检查。他在 1 个月大时再次在心脏病学诊所接受随访。当时，心电图 (EKG) 显示窦性心动过速 200 次/分钟和高血压。超声心动图显示左心室肥大，舒张期室间隔壁厚度为 7 毫米，后壁测量值为 5 毫米，符合左心室致密化不全、肥厚型心肌病亚型。还发现他的躯干到下肢有不同的肤色和色素沉着。他开始服用β受体阻滞剂，计划在 2 个月后进行临床随访，并被转诊至皮肤科评估皮肤病变。
6 周龄时，他因左心室肥大和进食困难到心肌病门诊就诊。随后，他因发育不良入院。入院时，他的体重为 3100 克（< 第 2 百分位），身长为 48 厘米（第 3-10 百分位），头围为 34 厘米（< 第 2 百分位）。他的体格检查发现高血压（101/68 毫米汞柱）、心动过速、面部肿胀、皮肤色素沉着病变、明显的肌张力低下和肝肿大。他有不规则的色素沉着，特征是背部呈漩涡状图案，右腋窝下面积约为 5×2 厘米，延伸至前躯干右侧，止于中线。
实验室检查结果显示转氨酶炎：天冬氨酸转氨酶 (AST) 99 U/L（正常值 22-63 U/L）；丙氨酸转氨酶 (ALT) 250 U/L（正常值 13-39 U/L）；总胆红素 2.3 mg/dL（正常值 0.2-1.0 mg/dL）。
胸部 X 光检查显示心脏扩大，骨 X 光检查显示多处多骨性纤维发育不良病变（图 1）。入院期间咨询了遗传学专家。MAS 的诊断是基于肾脏超声检查发现肾上腺充盈，结合色素沉着病变、多骨性纤维发育不良、心肌病和肝功能检查 (LFT) 升高。重复超声心动图显示持续性向心性左心室肥大，左心室壁初始厚度为 4.7 毫米（Z 分数 2.6），最厚为 7.1 毫米（Z 分数 1.7）（表 1）。确诊为全身性高血压，收缩压高达 130 毫米汞柱，舒张压高达 77 毫米汞柱。
图 1
骨骼检查显示多骨性纤维发育不良；左上，右上肢；右上，左上肢；左下，左股骨
肾脏超声检查未发现肾静脉异常，甲氧基肾上腺素也正常。通过免疫测定进行的随机皮质醇检测结果为 36.4 μg/dL（1.7–14.0 μg/dL，Vitros 5600）总蛋白、白蛋白、前白蛋白和肌酸激酶均正常。腹部超声检查显示肝脏回声增强，双侧肾上腺肿大，双侧肾钙化。
考虑到 MAS 的可能性，进行了 CS 评估。生化评估显示血清皮质醇升高，无昼夜变化（上午 8 点皮质醇为 38.2 μg/dL，下午 7 点皮质醇为 36.4 μg/dL；正常值 2.8-23.0 μg/dL）。尿游离皮质醇升高至 35 μg/dL/24 小时（参考范围 3-9 μg/dL/24 小时）（Esoterix；加利福尼亚州卡拉巴萨斯）。低剂量地塞米松抑制试验显示皮质醇为 38.2 μg/dL，ACTH 水平 < 5 pg/mL；随后进行高剂量地塞米松抑制试验，显示血清皮质醇为 60.1 μg/dL。这些结果表明，抑制皮质醇的失败与 ACTH 独立的 CS 一致。
佛罗里达州圣彼得堡儿童医院对他背部的咖啡牛奶病变进行了皮肤活检，以进行 GNAS 基因分析，结果为阴性。鉴于突变（躯体化）的表达形式可能存在差异，因此这一结果并不能否定 MAS 的临床诊断。
我们的患者接受了甲吡酮的 CS 治疗。在滴定至 18.5 mg/kg 剂量（每天两次）后，我们将患者的皮质醇初步抑制到 < 10 μg/dL。