克唑替尼治疗肾功能不全的间变性淋巴瘤激酶阳性间变性大细胞淋巴瘤：一例病例报告
抽象的
2007 年，体外研究证实了克唑替尼在间变性大细胞淋巴瘤实验模型中具有细胞减灭抗肿瘤活性。一个病例系列和一些病例报告描述了克唑替尼在复发或难治性间变性淋巴瘤激酶阳性间变性大细胞淋巴瘤中的应用。尽管关于肾功能不全患者克唑替尼剂量的数据有限，但我们的病例成功地用较低剂量的克唑替尼治愈。
我们报告了一名 48 岁白人男性的病例，该男性在接受三轮环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松治疗以及三轮异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷治疗后病情出现进展，由于体能状态不佳和肾功能不全，不适合接受高剂量化疗和移植；他单用克唑替尼后完全且持久缓解。由于他肾功能不全，克唑替尼的剂量降低（250 毫克，每日一次）。他已完全缓解 2 年多。
我们的经验证实了克唑替尼对这种疾病的疗效；这表明，对于不适合接受更积极治疗的患者，长期使用克唑替尼治疗是一种合理的选择，并表明克唑替尼可以成功地以较低的剂量用于已有肾功能不全的患者。克唑替尼在间变性淋巴瘤激酶阳性间变性大细胞淋巴瘤中的作用和时机尚不清楚，但我们在此回顾的现有文献提供了有希望的结果，可能促使在疾病早期对克唑替尼进行研究。
背景
系统性间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 是一种罕见的外周 T 细胞淋巴瘤亚型，约占非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的 3%，常表现为晚期疾病、B 症状和结外疾病 [1]。间变性淋巴瘤激酶阳性 (ALK+) ALCL 的特征是特定的染色体易位 t(2;5)(p23;35)，该易位将 2 号染色体上的 ALK 基因与 5 号染色体上的核磷蛋白 (NPM) 基因融合，从而产生 NPM-ALK 融合蛋白、ALK 过表达和组成性酪氨酸激酶活性 [2]。已描述了 ALK 易位事件的其他伴侣基因，包括 TPM3、TFG、MSN、CLTC 和 ATIC。然而，NPM-ALK 占已报告的 ALK+ ALCL 病例的 75% 以上 [3,4]。 ALK+ ALCL 通常对标准化疗反应良好，预后相对较好，约 60% 的患者在接受一线治疗 5 年后仍处于缓解期 [5]。然而，难治性或复发性疾病患者的预后较差 [6]。此外，ALK+ ALCL 的小细胞变体预后更差 [7]。复发性或难治性疾病的治疗方法包括高剂量化疗和自体干细胞移植 (auto-SCT)、同种异体干细胞移植 (allo-SCT) 以及多种二线化疗药物，包括 brentuximab vedotin [8]。最近，一些病例报告和小型系列研究显示，复发/难治性 ALK+ ALCL 对 ALK 激酶特异性抑制剂克唑替尼有显著反应。我们现在进一步报告一例难治性 ALK+ ALCL 患者对单药克唑替尼有完全持久反应的病例。该患者已处于（CR）状态 2 年多，由于先前存在的肾功能衰竭而减少克唑替尼的剂量。
病例介绍
我们的患者是一名 48 岁的白人男性，既往有 2 型糖尿病病史，在出现 B 症状、右腋窝和锁骨上淋巴结肿大和脾肿大后被诊断为 IV 期 ALK+ ALCL，小细胞变异型。使用 ALK 分离探针的免疫组织化学和荧光原位杂交确认 ALK 阳性。他接受了三轮环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙 (CHOP) 治疗，但病情进展，脾脏坏死，B 症状持续存在，左侧胸腔积液恶性。随后，他接受了脾切除术和用 PleurX 导管引流胸腔积液的治疗，并将他的化疗改为异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷 (ICE)，以准备进行自体 SCT。脾脏病理显示持续性淋巴瘤。他接受了三轮 ICE 化疗。他最初对化疗有部分反应，但由于异环磷酰胺引起的脑病发作和进行性肾功能不全的发展，治疗变得复杂。他的基线血清肌酐为 0.8 mg/dl，但在第三轮 ICE 时升至 1.8 mg/dl，随后在 2 个月后达到 5 至 6 mg/dl 的峰值。肾活检显示淋巴细胞间质性肾炎。
在第二轮 ICE 治疗后立即将克唑替尼（250 mg，每日两次）加入治疗方案，但 7 天后因腹泻停药。接受第三轮 ICE 治疗六周后，患者再次出现发烧（体温 >39 °C）、腋窝淋巴结肿大，东部协作组 (ECOG) 体能状态评分从 1 降至 3。腹膜后和右腋窝淋巴结的正电子发射断层扫描 (PET) 和计算机断层扫描 (CT) 图像上的 18F-氟脱氧葡萄糖 (FDG) 亲和力显示疾病持续存在。我们认为患者体能状态不佳、疾病难治且肾功能衰竭，不再适合自体 SCT 或异基因 SCT。克唑替尼以 250 mg，每日一次（第 0 天）的剂量重新开始使用。他的发烧在 24 小时内消失。其他 B 症状和可触及的腋窝淋巴结肿大在一周内消退。第 76 天进行的 PET 和 CT 图像显示先前的 FDG 嗜好病变完全消退（图 1）。他继续每天口服 250 毫克克唑替尼治疗，CR 持续了 29 个月。包括短暂性血小板减少和腹泻在内的不良反应很轻微。他的肾脏疾病已经稳定下来，肌酐水平在 4 mg/dl 和 5 mg/dl 之间，无需特殊治疗，也不需要透析。
图 1
第 0 天的 a18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描显示严重的腹膜后淋巴结肿大。第 76 天的 b18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描显示腹膜后淋巴结肿大完全消退
克唑替尼是一种耐受性良好的 ALK 酪氨酸激酶小分子抑制剂。它对具有激活性 EML4-ALK 易位的非小细胞肺癌 (NSCLC) 具有显著活性，并已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准用于此适应症。克唑替尼已被证明具有针对 ALK 阳性淋巴瘤的体外活性 [9]。克唑替尼通过下调 pSTAT3 和 BCL-2 家族蛋白来诱导细胞凋亡 [10]，并且具有治疗难治性 ALK 阳性 ALCL 患者的良好潜力，例如我们的病例。
已有数份病例报告和小型系列研究报告了克唑替尼在复发/难治性 ALK+ ALCL 成人患者中的应用情况，表明此类淋巴瘤即使接受过大量预处理，也有很大几率对克唑替尼产生反应，约一半的患者可获得持久的反应；然而，没有任何预处理参数能够预测持久的 CR [11–14]。表 1 总结了这些病例。大部分患者（但并非全部）对治疗有反应，B 症状迅速消退，PET-CT 显示快速完全放射学反应。克唑替尼的常用剂量为每天两次，每次 250 毫克。治疗耐受性良好。在许多病例中，克唑替尼被用作异基因 SCT 的过渡，尽管在其中一项研究中，患者在接受异基因 SCT 之前，使用克唑替尼 4 周后复发 [12]。其他患者继续接受单药克唑替尼治疗，并具有持久的反应。在这些系列研究中，规模最大的一个由 Gambacorti Passerini 等人报告，9 名难治性/复发性 ALK+ ALCL 患者接受了克唑替尼治疗，所有患者均在最初获得缓解。在 21 至 40 个月的随访中，其中 4 名患者在持续接受​​克唑替尼治疗后仍处于 CR 状态。两名患者接受了异基因干细胞移植并保持 CR 状态，其中一名仍在接受克唑替尼治疗。9 名患者中有 2 名随后病情出现进展 [11]。儿童肿瘤学组对患有多种恶性肿瘤的儿科患者进行了一项前瞻性 I 期试验。结果表明，在 9 名 ALK 突变 NHL 患者中，8 名患者获得缓解，7 名患者达到 CR，5 名患者继续接受克唑替尼治疗并保持长期缓解 [15]。
我们的患者无法耐受全剂量克唑替尼与 ICE 化疗联合使用。目前尚不清楚这是由于同时使用 ICE 化疗还是由于肾功能不全导致药物清除率降低。在从最后一轮 ICE 化疗中恢复后，以每日 250 毫克的减量剂量重新开始单药使用克唑替尼。他对此耐受良好，没有出现问题，也没有进一步的肾脏损伤或需要透析。肾脏病理学显示急性间质性肾炎，这被认为是当时开始使用质子泵抑制剂 (PPI) 的继发性症状，PPI 立即停止。在

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