经支气管肺冷冻活检诊断弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生一例
抽象的
微结节病变是肺部影像学检查中常见的表现。作为一种重要的鉴别诊断，我们描述了一例弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生病例；值得注意的是，弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生的诊断经常被延迟。该病例为确立在考虑微结节性肺病变的诊断策略时采用冷冻技术进行肺活检作为首选方案提供了支持证据。
我们报告了一例 65 岁白人女性的病例，她出现慢性咳嗽和呼吸困难的阻塞症状，常规肺功能测试证实了这一点。计算机断层扫描显示，她的所有肺叶都有弥漫性微结节。借助支气管镜冷冻活检，可以获得大量肺实质样本。组织学检查显示，微结节与弥漫性神经内分泌细胞增生有关。根据临床症状、放射学方面和组织形态学方面，我们诊断为弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生。阻塞症状通过吸入类固醇和 β-2 类似物持续治疗。将我们患者目前的计算机断层扫描与 2014 年的扫描进行比较，未发现明显变化。最后一次门诊检查发生在 2016 年 1 月和 5 月。病程和肺功能受限程度保持稳定。
弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生的诊断最好通过多学科综合评估做出，包括临床表现、肺部影像学和组织形态学方面。本报告和现有文献表明，经支气管肺冷冻活检可作为一种安全可行的工具，用于获取高质量的肺实质活检，以诊断肺部微结节病变。
背景
弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生 (DIPNECH) 是一种罕见的特发性疾病，由 Aguayo 等人命名；它与神经内分泌细胞增生和闭塞性细支气管炎有关 [1]。患者通常为老年女性和非吸烟者，他们会受到咳嗽和呼吸困难等阻塞性症状的影响 [2]。在组织学检查中，DIPNECH 表现为散在的结节性或线性神经内分泌细胞增生，这些细胞要么位于支气管或细支气管上皮基底膜的表面，要么以其以外的肿瘤形式存在。肿瘤是直径小于 5 毫米的神经内分泌细胞增生。世界卫生组织将 DIPNECH 定义为肿瘤前状态。患者可能会同时或随后出现类癌瘤，类癌瘤的大小超过 5 毫米，而肿瘤瘤则小于 5 毫米 [3,4]。众所周知，DIPNECH 预后良好。大多数病例的症状和放射学检查结果都比较稳定。因此，观察等待策略似乎是首选方法。然而，少数患者表现出快速的临床进展 [2]。在疾病进展的情况下，手术切除主要病变和生长抑素类似物可视为一种治疗选择 [5]。与其他阻塞性肺病类似，可能会发生急性加重等并发​​症，包括支气管炎和肺炎。DIPNECH 的诊断策略和治疗的标准程序尚未建立。
病例介绍
2014 年 11 月，一名 65 岁的白人女性因进行性呼吸困难病史来我院就诊。她抱怨运动时呼吸困难，去年曾数次出现慢性阻塞性肺病 (COPD) 感染性加重，其中一次需要住院治疗。在那些病情加重期间，她接受逐渐减少剂量的全身性皮质类固醇治疗，结果显示低氧血症和阻塞症状有所改善。就诊时，她的吸入药物包括：布地奈德/福莫特罗 400 μg/12 μg，每日两次；噻托溴铵 18 μg，每日一次；按需服用沙丁胺醇，她每天至少使用一次。她的一般病史显示没有特应性疾病或过敏史。54 岁时，她因呼吸困难和典型的肺功能检查被诊断为 COPD。她说她从未吸过烟。皮肤点刺试验未发现过敏反应。自从确诊为 COPD 以来，她一直由肺科医生定期随访。入院时，她的一般状况略有紊乱。静息时缺氧。血红蛋白氧饱和度 (SaO2) 为 92%，没有提供氧疗指征。
体积描记法显示用力肺活量 (FVC) 1.47 L (62%)，1 秒用力呼气量 (FEV1) 为 0.8 L (40%)，气道阻力为 1.62 kPa × 秒/L (538.9%)，残气量为 3.30 L (188%)，总肺容量为 4.50 L (108%)。这些结果被评估为严重阻塞，大量气体滞留，符合 COPD 的诊断。在进一步评估过程中，进行了不同的成像方法。胸部 X 光显示肺部通气良好，心尖胸膜硬结不明显。经胸超声心动图显示心脏结构正常，没有肺动脉高压的证据。在计算机断层扫描 (CT) 扫描中，所有肺叶均有 2 至 4 mm 之间的弥漫性小结节、毛玻璃特征和双肺部分马赛克现象清晰可见。可见局部支气管增粗，纵隔淋巴结肿大（图1）。
图 1
胸部计算机断层扫描轴向图像显示多个散在的肺部结节和马赛克
根据肺部影像，开始进行支气管镜检查。对她的中央气道进行了钳式活检，结果显示呼吸道粘膜正常，没有任何可疑的特定炎症变化。特别是，没有检测到肉芽肿或巨细胞。由于临床上持续怀疑间质性肺病，因此进一步尝试强制进行组织学诊断。
通过经支气管冷冻活检（ERBECRYO2，直径 1.9 mm；德国图宾根）的方法，获取了患者右肺中叶和下叶的肺组织样本。材料经福尔马林固定、石蜡包埋，切成 4 μm 厚的切片，并用苏木精和伊红 (H&E) 染色。碎裂活检总面积为 30.9 mm2，而初始活检面积为 7.5 mm2（Mirax Viewer 图像软件版本 1.12，德国上科亨蔡司微成像公司和匈牙利布达佩斯 3D Tech 公司）。除小气道外，可见规则的肺实质，具有肺泡基本结构。细支气管内衬规则的呼吸道上皮。此外，在她的细支气管粘膜中，线性和结节性增生的小均匀细胞具有圆形至略呈卵圆形的细胞核和分散的染色质，这些细胞位于上皮基底膜内并凸入管腔（图 2）。还发现了具有这种形态的细支气管周围和血管周围细胞聚集体，最大直径小于 5 毫米。没有发现恶性肿瘤的迹象；我们也没有发现任何有丝分裂活动、促纤维增生性基质反应或任何侵袭性方面。与所描述的细胞簇相关的是轻微的纤维化。在弹性纤维 van Gieson 染色中，一些细支气管的壁变宽，并且含有更多的弹性纤维。免疫染色显示所述细胞簇中突触素（图 3）、嗜铬粒蛋白 A 和 CK7 呈强阳性。 Ki67% (Mib-1) 测定的增殖指数低于 1%（瑞士 Rotkreuz 罗氏公司的抗体）。根据这些发现，可以诊断为神经内分泌细胞增生，并注意到可能与 DIPNECH 有关。
图 2
苏木精和伊红染色的幻灯片显示细支气管内线性和结节性增生的神经内分泌细胞凸入管腔
图 3
突触素免疫组织化学分析呈强阳性
由于伴有支气管炎，我们的患者接受了抗生素治疗。阻塞症状通过吸入类固醇和β-2-类似物持续治疗。将我们患者目前的 CT 扫描与 2014 年的扫描进行比较，未发现任何重大变化。最后一次门诊检查发生在 2016 年 1 月和 5 月。疾病进程和肺功能受限程度保持稳定。
讨论
根据临床表现和肺部影像学，微观形态与 DIPNECH 的表现相符。我们的患者曾患阻塞性肺病，包括运动性呼吸困难等症状，在抗阻塞治疗下略有缓解。此外，肺功能测试反复显示严重阻塞。与典型的 COPD 患者相比，我们的患者没有吸烟史。在过去和最近的文献中，DIPNECH 被描述为可能与闭塞性细支气管炎有关，并且可能是慢性阻塞的原因 [1,2,6,7]。
组织学检查显示，她的细支气管壁增厚，并出现线性和结节性神经内分泌细胞增生，其中细胞向气道腔内膨胀，可显示这些气道不完全闭塞。然而，所获得的活检并不包含阻塞性细支气管炎的完整形态学图像。然而，很容易想象，即使是细支气管不完全闭塞也会引起与滤泡性细支气管炎引起的症状相当的阻塞，在滤泡性细支气管炎中，突出的淋巴组织会闭塞细支气管腔。此外，增生性/肿瘤性肺神经内分泌细胞产生的不同血管调节肽和支气管调节肽可引起或至少加剧支气管阻塞 [8]。任何这

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