接受肿瘤坏死因子-α抑制剂治疗的九名非糖尿病患者出现低血糖读数：一系列病例
抽象的
使用各种生物制剂治疗类风湿性关节炎等疾病时，会产生多种副作用。虽然许多副作用在文献中经常报道，但肿瘤坏死因子-α抑制剂可能产生的副作用——低血糖，可能并未引起足够重视。
我们报告了 9 例非糖尿病白人女性病例，她们年龄在 29 至 68 岁之间，在接受肿瘤坏死因子-α 抑制剂治疗后出现低血糖读数。我们更详细地讨论了肿瘤坏死因子-α 在炎症发病机制中的作用及其对血糖平衡的影响的现有证据。
使用肿瘤坏死因子-α抑制剂治疗各种风湿病和其他自身免疫性疾病的医生应该意识到这些患者可能出现血糖紊乱。肿瘤坏死因子-α抑制剂在血糖平衡中的另一个作用值得对有糖尿病史和无糖尿病史的患者进行更大规模的对照试验。
介绍
当改善病情的抗风湿药物 (DMARD) 不足以完全控制炎症活动时，使用生物制剂治疗有助于控制炎症性疾病状态，例如类风湿性关节炎 (RA) [1]。肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 被归类为促炎细胞因子。人们认为，这种分子在许多风湿病的炎症启动和持续中起着至关重要的作用，包括 RA、银屑病关节炎、强直性脊柱炎等。目前可用的 TNF-α 抑制剂（依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗）旨在阻断这种细胞因子的促炎作用 [2]。许多随机对照研究已经证实，它们最终可以控制各种风湿病的疾病活动 [3–5]。
然而，TNF-α 抑制剂的使用存在诸多问题。一些潜在的副作用和并发症包括输液反应风险增加、危及生命和机会性感染（结核病和真菌及其他非典型感染）、恶性肿瘤，以及妊娠期间使用相关问题 [2]。
有趣的是，TNF-α 抑制剂也可能在血糖控制中发挥作用，因为已知 TNF-α 分子会影响血糖稳态。影响血糖控制的结果可能是文献中未充分宣传的副作用。炎症和糖尿病 (DM) 之间存在联系的证据可以追溯到一个多世纪以前。小鼠研究表明，TNF-α 数量与胰岛素抵抗呈正相关 [6]。此外，其他研究已在人类中得到证实，无论是患有还是未患有 II 型糖尿病 (DM II) 的人 [7]。此外，长期接受英夫利昔单抗治疗的患者的胰岛素敏感性有所改善 [8]。在本文中，我们介绍了 9 名在接受 TNF-α 抑制剂治疗后出现低血糖读数的患者。
表 1 包含我们论文中提到的九名患者的详细信息。
在案例 1 中，一名有 RA 病史的 68 岁白人女性最初接受羟氯喹治疗。由于她的疾病活动性未得到充分控制，因此开始接受 TNF 抑制剂英夫利昔单抗 3 mg/kg 静脉注射治疗。开始治疗六个月后，她出现了一次低血糖（静脉血糖水平为 67 mg/dL）。由​​于无效，她停用了英夫利昔单抗，并开始接受另一种生物制剂依那西普治疗，每周皮下注射 50 mg。随后，在开始治疗 10 个月后，她再次出现了低血糖，血糖水平为 68 mg/dL。因此，总体而言，她出现了两次低血糖读数：一次为 67 mg/dL，另一次为 68 mg/dL。她没有症状。
病例 2 为 54 岁白人女性，有 RA、系统性红斑狼疮 (SLE)、CREST（钙质沉着症、雷诺综合征、食管运动障碍、指端硬化和毛细血管扩张）综合征病史，有 II 型糖尿病家族史。她接受羟氯喹和甲氨蝶呤治疗。由于病情活动未得到控制，加用 TNF-α 抑制剂英夫利昔单抗。在开始使用英夫利昔单抗治疗 8 个月后，她出现一次低血糖，读数为 66 mg/dL。她没有症状。
病例 3 中，一名 62 岁的白人女性患有 RA 并伴有慢性贫血。她的 RA 最初使用来氟米特治疗。由于病情未得到控制，治疗方案中加入了 TNF-α 抑制剂英夫利昔单抗，静脉注射 3 mg/kg。在开始使用英夫利昔单抗四个月后，她出现了一次低血糖，读数为 60 mg/dL。她没有症状。
病例 4 为一名 29 岁的白人女性，有 RA 和血清阴性脊柱关节病 (SpA) 病史。她接受了羟氯喹治疗，后来由于病情活动未得到控制，加用 TNF-α 抑制剂阿达木单抗 40 mg 皮下注射。开始使用阿达木单抗三个月后，她出现过一次低血糖，血糖读数为 67 mg/dL。她没有症状。
病例 5 是一名 45 岁的白人女性，有 RA 和纤维肌痛综合征 (FMS) 病史，最初接受来氟米特治疗。随后，在她的治疗方案中添加了 TNF-α 抑制剂赛妥珠单抗，每四周皮下注射 200 毫克。开始使用赛妥珠单抗两个月后，她出现了一次低血糖发作，血糖值为 69 毫克/分升。由于不耐受，她换用另一种 TNF-α 抑制剂英夫利昔单抗，静脉注射 3 毫克/千克。三个月后，又出现了一次低血糖发作，血糖值为 63 毫克/分升。因此，她出现了两次低血糖发作：一次是使用赛妥珠单抗后出现的 69 毫克/分升，另一次是使用英夫利昔单抗后出现的 63 毫克/分升。她没有症状。
病例6，一名55岁的白人女性，有RA、SLE和CREST综合征病史，起初使用来氟米特治疗，在病情活动性未得到控制后，加用TNF-α抑制剂阿达木单抗40mg，皮下注射。在开始使用阿达木单抗后4、14和15个月，她出现了3次低血糖，血糖读数分别为63、62和62mg/dL。由于不耐受，开始使用另一种抗TNF抑制剂赛妥珠单抗。在开始使用赛妥珠单抗6个月后，她又出现了一次低血糖，血糖读数为68mg/dL。因此，在开始使用阿达木单抗治疗后，她出现了三次低血糖，分别为 63、62 和 62 mg/dL，在接受赛妥珠单抗治疗后，又出现了一次低血糖，为 68 mg/dL。她没有症状。
在案例 7 中，一名 30 岁的白人女性，有血管性血友病和 RA 病史，最初接受甲氨蝶呤治疗。在病情不受控制后，开始接受 TNF-α 抑制剂阿达木单抗治疗，皮下注射 40 毫克。在开始使用阿达木单抗六个月后，她出现了一次低血糖，读数为 68 毫克/分升。由于不耐受，她改用戈利木单抗，皮下注射 50 毫克。然后，在开始使用戈利木单抗一个月后，又记录到了一次低血糖，读数为 58 毫克/分升。因此，她在使用阿达木单抗后出现了一次低血糖，读数为 68 毫克/分升，然后在使用戈利木单抗后又出现了一次低血糖，读数为 58 毫克/分升。她没有症状。
病例 8 中，一名 47 岁的白人女性有脊柱关节炎、纤维肌痛综合征和类风湿性关节炎病史。由于她的疾病活动性控制不佳，开始使用 TNF-α 抑制剂阿达木单抗，每两周皮下注射 40 毫克。随后，患者在开始使用阿达木单抗 2 个月后出现一次低血糖读数，读数为 54 毫克/分升。她没有症状。
病例 9 为一名 65 岁白人女性，有 RA 和 FMS 病史。最初，她接受羟氯喹治疗。在病情活动不受控制后，开始静脉注射 TNF-α 抑制剂英夫利昔单抗 3 mg/kg。开始使用英夫利昔单抗 5 个月后，她出现了 64 mg/dL 的低血糖发作。她没有症状。
讨论
TNF-α 抑制剂类生物制剂，包括依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗，已被证明可有效控制各种风湿性和自身免疫性疾病的疾病活动性，包括 RA、银屑病关节炎和强直性脊柱炎，因为它们具有对抗 TNF-α 分子的作用 [9]。
本文中有9例接受TNF-α抑制剂治疗的患者出现低血糖，其中6例接受英夫利昔单抗治疗，5例接受阿达木单抗治疗，2例接受赛妥珠单抗治疗，1例接受戈利木单抗治疗。开始使用TNF-α抑制剂后出现低血糖的平均时间为4.3个月，最短时间为1个月，最长时间为6个月，低血糖水平范围为54～69mg/dL。所有接受治疗的患者均为白人女性，年龄为29～68岁。仅有1例患者有2型糖尿病家族史（病例2），其余患者均无1型或2型糖尿病个人史。所有血糖水平记录均为餐后约2小时回顾性记录。
我们患者的体重指数 (BMI) 范围为 18.3 至 32.4，平均为 22.15（正常体重）。一名患者的 BMI 为 18.3，属于体重过轻类别。另一名患者的 BMI 为 32.4，属于肥胖类别。大多数 BMI 都属于正常体重类别，包括以下值：22.0、22.1、19.3、24.5、19.6、21.4 和 19.8。众所周知，较高的 BMI 与患 II 型糖尿病以及冠状动脉疾病和高血压等心血管疾病的风险增加有关。但是，大多数出现低血糖读数的患者的 BMI 都属于正常体重类别。这一发现表明，TNF-α 抑制剂对血糖平衡的影响可能与 BMI 测量无关。
虽然所有 9 名患者都至少出现过一次低血糖，但 4 名患者（病例 1、5、6 和 7）在开始 TNF-α 抑制剂治疗后出现了一次以上的低血糖症。病例 1 是一名患有 RA 的患者，在接受英夫利昔单抗治疗后出现了一次低血糖，在接受依那西普治疗后又出现了一次低血糖。病例 5 是一名患有 RA 的患者，在接受赛妥珠单抗治疗和英夫利昔单抗治疗后均出现了低血糖。病例 5 是一名患有 RA 的患者，在接受赛妥珠单抗治疗期间出现了一次低血糖，在换用英夫利昔单抗后又出现了一次低血糖。病例 6 是一名患有 RA、SLE 和 CREST 综合征的患者，是本观察性病例系列中低血糖发生率最高的患者。她在服用阿达木单抗期间出现过 3 次低血糖，在服用赛妥珠单抗期间出现过 1 次低血糖。病例 7 在服用阿达木单抗期间出现过 1 次低血糖，在服用戈利木单抗期间出现过 1 次低血糖。
文献描述了在患有糖尿病并同时使用 TNF-α 抑制剂的患者中发生的低血糖事件。Boulton 和 Borne [10] 报告了一名 55 岁女性的病例，该女性有 I 型糖尿病和 RA 病史，在开始使用依那西普后三周内以及随后在开始使用阿达木单抗后 24 小时内发生了几次低血糖。此外，在另一例病例中，一名患有 RA 和 II 型糖尿病的 54 岁女性在接受依那西普注射后数小时经历了严重的低血糖期 [11]。
Farrokhi 及其同事 [12] 描述了一名 59 岁女性的病例，她患有牛皮癣和 II 型糖尿病，在接受依那西普注射六周后，她出现了 50 至 68 mg/dL 的低血糖症状。尽管体重变化很小，但该患者在开始依那西普治疗后不久就表现出血糖控制的意外改善。此外，在使用依那西普治疗九个月后，该患者的糖化血红蛋白 A1C 下降了 2.8%，同时血糖控制所需的药物显著减少。这一发现表明依那西普对葡萄糖代谢有有益作用 [12]。在一个类似的病例中，一名 51 岁的女性，患有 II 型糖尿病，并因红皮病型银屑病住院，在开始使用依那西普仅 7 小时后就出现了低血糖症，血糖低至 27 mg/dL，并出现抽搐，因此停止胰岛素治疗以维持正常的血糖控制[13]。
Cheung 和 Bryer-Ash [14] 描述了一名 72 岁男性的病例，该男性有 II 型糖尿病和慢性斑块性银屑病病史，在接受依那西普治疗一个月后，他每周出现几次 60 mg/dL 或更低的低血糖事件。他的胰岛素剂量逐渐减少，然后在接受依那西普治疗 16 个月后完全停用，而是仅接受口服抗糖尿病药物治疗。他不再出现低血糖发作，在接受依那西普治疗 20 个月后，他的 BMI 保持不变，而空腹血糖水平有所改善 [14]。
在一项对 18 名患者（11 名男性和 7 名女性）进行的小型试点研究中，接受依那西普治疗的新诊断 1 型糖尿病的儿科患者的 A1C 降低，内源性胰岛素生成增加，表明 β 细胞功能得以保留。从基线到第 24 周，依那西普组的胰岛素剂量减少了 18%，但安慰剂组的胰岛素剂量增加了 23% [15]。
到目前为止，唯一报告的低血糖病例发生在接受 TNF-α 抑制剂治疗且有糖尿病病史的个体中。在我们的论文中，这种情况非常不寻常，因为我们所有 9 名在接受 TNF-α 抑制剂治疗后出现低血糖读数的患者都没有糖尿病病史。我们所有的患者都是女性，而上述病例既有男性也有女性。虽然我们的所有病例都是无症状的，表明是一种更生化的低血糖，但所有其他报告的低血糖病例都发生在接受 TNF-α 抑制剂治疗且有症状的糖尿病患者中。TNF 抑制剂可能会放大已接受治疗的糖尿病患者的低血糖临床影响。此外，虽然在我们的 9 个病例中观察到的低血糖读数出现前的平均时间为 4.2 个月，但有些病例描述了在已有糖尿病的患者接受 TNF 抑制剂治疗后几小时内发生的低血糖发作。
我们的研究是一系列病例，旨在为进一步的研究提供指导。然而，它有一些局限性。主要是，它不是一项随机对照研究。低血糖水平的记录是回顾性的。此外，可能不足以排除低血糖读数的所有其他可能原因。最后，这里使用的低血糖水平阈值（<70mg/dL）被认为高于目前经典的低血糖标准中使用的阈值，该标准包括低于50至55mg/dL的血糖水平，最好是记录低血糖的Whipple三联征（用精确的方法测量的低血糖浓度，存在与低血糖一致的症状，以及纠正血糖后症状缓解）[16]。因此，它可能削弱了这种低血糖水平的临床意义。然而，在抗糖尿病试验中，血糖水平低于70mg/dL的阈值通常用于监测任何不良反应。此外，当动脉血浆葡萄糖浓度低于约 70 mg/dL 时，神经内分泌反应就开始

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