接受环磷酰胺治疗的患者中难以诊断的糖尿病 - 免疫抑制剂的矛盾作用：病例报告
抽象的
在动物模型中，环磷酰胺可能通过减少抑制性 T 细胞和增加促炎性 T 辅助细胞 1 型反应而诱发自身免疫性糖尿病。在人类中，由于存在其他高血糖风险因素，这种关联并不那么明显，但它可能是急性并发症的诱因。
一名 31 岁的混血墨西哥女性，有系统性红斑狼疮病史，在开始多药免疫抑制治疗后不久出现严重糖尿病酮症酸中毒。她不符合 1 型或 2 型糖尿病的诊断标准，也没有高血糖状态的家族史。她一直处于高血糖和高胰岛素需求状态，直到停用环磷酰胺。这次发作后，她恢复了内源性胰岛素分泌，并成功停用了抗糖尿病药物。经过 1 年的随访，她的血糖仍然正常。
环磷酰胺可能是急性高血糖危机的另一个危险因素。建议在治疗期间和治疗后进行血糖监测。
背景
大多数糖尿病 (DM) 患者可分为以下几类：1 型糖尿病 (T1DM)、2 型糖尿病、妊娠期糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病 (LADA) 或青少年成年型糖尿病 (MODY)。然而，几乎 10% 的患者可能难以分类，尤其是在较年轻的人群中 [1]。
1 型糖尿病通常与其他自身免疫性疾病有关。在这种类型的糖尿病中，CD4+ 和 CD8+ T 细胞在疾病的发生和发展中起着重要作用。这些淋巴细胞的募集和激活会刺激炎症细胞因子进一步分泌，从而加速 β 细胞的破坏，导致胰岛素耗竭 [2]。由于缺乏胰岛素和反调节激素的作用，可能会发生糖尿病酮症酸中毒 (DKA) [3]。
环磷酰胺 (CY) 是一种用于治疗血液病的细胞毒性化疗药物。由于其免疫调节特性，实验动物模型中已提出 CY 与 T1DM 之间可能存在关联。研究表明，CY 可增加年轻糖尿病前期非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠对 T1DM 的易感性 [2,4,5,6,7]。尽管作用机制尚不清楚，但一些报告表明 CY 可能通过暂时消耗抑制细胞导致局部免疫调节平衡不稳定。矛盾的是，CY 已与其他免疫调节剂一起用于治疗 B 型胰岛素抵抗综合征 [8,9]。
我们介绍了一位系统性红斑狼疮 (SLE) 患者的病例，该患者之前未被诊断为患有糖尿病，也没有自身免疫性糖尿病的证据，但在六个周期的 CY 治疗后患上了 DKA。
病例介绍
一名 31 岁的混血墨西哥女性因 DKA 来到我们的急诊室 (ED)。她没有糖尿病家族史或既往自身免疫性疾病史。她提到在 12 至 16 岁之间因慢性特发性胰腺炎多次住院。当时，实验室检查排除了胆结石、肿瘤、自身免疫性疾病或代谢性疾病的存在。每次发作后，她的胰腺外分泌和内分泌功能都完全正常。在最后一次胰腺炎发作 15 年后，她出现脱发、颧部皮疹和口腔溃疡。她最初根据皮肤活检结果被诊断为患有盘状狼疮。然而，一周后，她出现了严重的 SLE 神经精神表现，包括局灶性运动性癫痫，系统性红斑狼疮疾病活动指数 (SLEDAI) 评分为 18 分。风湿病医生给她开了甲基强的松龙（每日三次，每次 1 g，静脉注射），神经症状有所改善。出院时她接受的治疗包括：氯喹（225 mg/天）、左乙拉西坦（1.5 g，每日两次）、苯妥英（100 mg，每日两次）、劳拉西泮（1 mg/天）和每月一次的环磷酰胺推注。此外，她还每周接受一次递减剂量的强的松治疗（初始剂量为 1 mg/kg）。
服用第六剂 CY（累计剂量 6.25 g）七天后，她出现乏力、乏力、多饮、恶心呕吐、食物不耐受、视力受损和腹痛。急诊科的体格检查显示心动过速（每分钟 125 次）、呼吸急促（每分钟 27 次）、嗜睡和脱水。她的体重指数正常，没有与胰岛素抵抗相关的症状。实验室检查报告：血糖 1240 mg/dl、钠 127 mEq/L、钾 5.56 mEq/L、氯 86 mEq/L、动脉 pH 7.07、碳酸氢盐 3.00 mmol/L、酮尿 (80 mg/dl)，有效血清渗透压 322.8 mOsm/kg，总渗透压 334.1 mOsm/kg，阴离子间隙 43.56，尿素 63 mg/dl，肌酐 1.58 mg/dl。肝功能检查、淀粉酶和脂肪酶均正常。在诊断为以严重 DKA 为主的混合性高血糖状态后，她开始接受积极的静脉输液方案，包括 0.9% 生理盐水和静脉持续胰岛素输注 (CII)。第一天，她每天需要总共 165 单位的胰岛素（2.75 U/kg/天）。表 1 显示了从首次评估到 DKA 缓解的临床和生化变化。
在最初几个小时内，我们排除了 DKA 的传统诱发因素，例如感染或心脏缺血。我们用急诊科第一个血清样本的一份样本测量了抗胰岛素、抗 GAD65 和抗 IA2 抗体，结果显示为阴性；C 肽测定为 0.5 ng/ml，糖化血红蛋白 (HbA1c) 为 12.0%。诊断考虑为 T1DM，因此一旦 DKA 缓解，医生就给她开了一个强化胰岛素治疗方案，剂量为每天 1.09 IU/kg，其中 70% 的基础胰岛素为甘精胰岛素，30% 的赖脯胰岛素分三次注射。
通过多药免疫抑制治疗，她的症状有所改善，出院 3 个月后，CY 改用硫唑嘌呤，然后改用氯喹。从 CY 转换为其他免疫抑制疗法三周后，她出现了症状性低血糖，胰岛素剂量逐渐减少。转换五个月后，完全停用胰岛素。最后一次随访时，即高血糖危机发生 1 年后，她没有出现与高血糖相关的症状，血糖保持在 100 mg/dl 以下。她继续保持均衡的低碳水化合物饮食，最后一次 HbA1c 为 5.2%，C 肽为 1.8 ng/ml，未服用任何抗糖尿病药物。
讨论
非典型糖尿病占糖尿病病例的 10%。鉴别诊断对于提供最佳的初始和长期管理非常重要，尤其是对于患有系统性合并症的患者，血糖升高可能会危及他们的生活质量和整体健康。最初，对于这个病例，我们有四种诊断可能性：药物性糖尿病（由于泼尼松影响碳水化合物的代谢）；酮症倾向糖尿病；1b 型糖尿病，最后可能与 CY 有关。
糖皮质激素的使用与高血糖密切相关。它们刺激肝脏中磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 (PEPCK) 的活性，并降低脂肪组织中该酶的活性。这种酶参与肝脏糖异生，并增加 3-磷酸甘油水平，从而增加三酰甘油 (TAG) 水平。在脂肪组织中，抑制 PEPCK 会降低甘油异生，也会减少 TAG 形成。肝脏 TAG 增加和脂肪组织 TAG 形成减少都会导致血清游离脂肪酸升高，游离脂肪酸与外周组织对胰岛素的敏感性降低有关，并导致血糖持续升高 [10]。然而，在评估时，我们的患者正在减少泼尼松剂量。值得注意的是，以前，静脉注射大剂量类固醇不会引起高血糖。此外，糖皮质激素很少会诱发 DKA，并且长期使用糖皮质激素治疗的患者也会出现胰岛素抵抗的皮肤表现，例如黑棘皮症或软脊膜炎 [11]，但在本病例中没有这些表现。
另一个可能的诊断是酮症倾向糖尿病。这种类型的糖尿病在 20 世纪 60 年代被描述为在一次 DKA 发作后无需胰岛素治疗即可维持血糖控制的患者。这些患者肥胖且有糖尿病家族史，胰岛素分泌保留，β 细胞自身免疫患病率低，并且能够停止胰岛素治疗 [12]。在本文发表时（KDA 后 18 个月），我们的患者似乎已完全恢复了 β 细胞功能，体重正常，没有胰岛素抵抗的临床表现，也没有糖尿病家族史，因此缺乏这种类型糖尿病的经典表型。此外，内源性胰岛素分泌的长期恢复（表现为正常的 C 肽水平）和胰岛自身抗体的缺失使我们排除了 T1DM。
在排除了所有常见的糖尿病原因后，我们认为高血糖危机可能与 CY 治疗有关或由其引发。先前关于非肥胖小鼠胰岛素依赖型糖尿病的报道 [13] 也指出，CY 是一种用于治疗肿瘤和炎症疾病的细胞抑制药物，可能对免疫调节产生矛盾的作用，甚至影响胰腺和胰岛素。高剂量时，它被用于免疫抑制，低剂量时，它通过选择性靶向一类抑制性 T 细胞而增强免疫反应 [14]；抑制性 T 细胞现在被称为 Treg 细胞。Harada 和 Makino 进行了第一个实验，证明 CY 促进 NOD 小鼠糖尿病的发病 [15]。Charltonet al. 随后证实 CY 加速 NOD 小鼠的 T1DM 发展，并且可以通过增加单核细胞数量来预防这种现象 [16]。 CY 在这种“加速模型”中引发的主要机制与 Treg 细胞群的消耗有关 [5,6,7,8]。具体而言，CY 似乎诱导外周淋巴组织和胰腺中 CD4+CD25+FoxP3+Treg 细胞的选择性凋亡。这些 Treg 细胞参与抑制攻击胰腺 B 细胞的效应 T 细胞的积累和功能 [5,7]。此外，CY 可以直接增加能够诱导胰岛破坏的干扰素 (IFN)-α 产生型 T 辅助细胞 1 型 (Th1) 样细胞的数量 [17]，并通过增强 IFN-γ 分泌间接加速胰岛炎 [18]。这些机制支持自身免疫性糖尿病的出现，需要终生使用胰岛素。
在我们的患者中，传统胰岛自身抗体呈阴性

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