地诺单抗诱发的减肥手术后低钙血症——严重且旷日持久的病程：病例报告
抽象的
地诺单抗已知会导致钙稳态异常。大多数此类病例都发生在患有潜在慢性肾病或严重维生素 D 缺乏症的患者身上。先前的减肥手术也可能导致低钙血症和骨骼健康恶化。
我们报道了一个 61 岁马来女性的病例，该女性在接受皮下注射地诺单抗治疗骨质疏松症一周后，双侧肢体无力、感觉异常和严重的手足痉挛恶化。她 20 年前曾接受过胃绕道手术。胃绕道手术后，她被建议并开始终生补充钙、维生素 D 和铁，不幸的是，她在手术 5 年后停止服用。在开始使用地诺单抗之前，她最后一次血清测试是在另一个中心进行的，她被告知她的钙水平低；因此，建议她重新开始服用维生素和矿物质补充剂。实验室检查显示严重的低钙血症（调整血清钙为 1.33 mmol/L）和轻度低磷血症（0.65 mmol/L），镁和肾功能正常。心电图显示 QTc 间期延长。由于出现可逆性严重低钙血症，她需要静脉注射四次葡萄糖酸钙和三次持续输注（共注射了 29 瓶 10 mL 10% 葡萄糖酸钙）。鉴于她的维生素 D 水平低至 33 nmol/L，她开始每周服用负荷剂量的胆钙化醇 50,000 IU，共计 8 周。然而，尽管使用了负荷剂量的胆钙化醇、多次推注和输注葡萄糖酸钙，她的血清钙仍仅在 1.8 mmol/L 左右徘徊。经过 8 天的持续静脉输注葡萄糖酸钙、大剂量骨化三醇 1.5 μg 每日两次以及碳酸钙 1 g 每日三次后，她的血清钙稳定在约 2.0 mmol/L。她服用这些高剂量超过 2 个月，然后逐渐减量以确保维持安全的钙水平。
本病例报告强调了筛查医源性低钙血症风险因素和在开始使用地诺单抗前确保血钙水平正常的重要性。患者接受减肥手术的病史可能会加重低钙血症，导致症状更加严重，并且口服钙和维生素 D 补充剂的效果会持续更久。
介绍
地诺单抗已成为治疗骨质疏松症的重要药物之一。然而，骨代谢的变化会影响钙稳态并导致低钙血症。地诺单抗相关低钙血症的发病率在不同患者群体中差异很大，在 1.5% 至 69% 之间 [1]。据报道，终末期肾衰竭患者群的发病率为 42% [2]，34 个月内转移性骨病患者的发病率为 12.4% [3]。
此外，减肥手术联合地诺单抗治疗还可能增加低钙血症的风险 [4]。在本文中，我们想分享我们在治疗一例有胃绕道手术史的患者中因地诺单抗引起的严重低钙血症的经验。
病例介绍
一名 61 岁的马来女性到急诊室就诊，有 6 天的双下肢无力和麻木病史。这涉及到手脚频繁的腕足痉挛，由于入院当天严重的肌肉痉挛，症状逐渐恶化到无法使用双手的程度。她最近因急性背痛到一家私人中心就诊。胸腰椎 X 线检查显示 L2 楔形骨折的证据。她否认最近有跌倒史；因此，诊断为脆性骨折，并在她本次就诊前一周皮下 (SC) 注射了 60 毫克地诺单抗。她 20 年前有胃绕道手术史，2021 年 6 月进行了双侧全膝关节置换术。她声称入院期间的常规血液检查未发现任何异常。但是，她没有进行过任何骨矿物质密度 (BMD) 测量。除此之外，她没有任何其他医学或外科疾病。妇科病史：曾妊娠两次，均产下两次活产，无流产史。50 岁绝经，身体健康。全职家庭主妇，不吸烟，不喝酒。无重大骨病家族史。
体格检查：患者生命体征平稳，脉搏 63 次/分，血压 123/57 mmHg，体温 37.2 ℃。身高 165 厘米，体重 80 公斤，体质指数 29.5 公斤/平方米。Chvostek 征和 Trousseau 征阳性。心血管、呼吸、神经和胃肠道检查均未发现异常。
初步实验室调查结果如表 1 所示。
心电图 (ECG) 显示 QT 间期延长。她在急诊科两次注射了 10 mL 10% 葡萄糖酸钙，并收入病房进行密切监测，随后持续静脉输注钙剂。鉴于她的 25-OH 维生素 D 水平低，开始每周服用 50,000 IU 负荷剂量胆钙化醇，共 8 周。除此之外，她还接受了共四次 10 mL 10% 葡萄糖酸钙推注和三次 12-23 小时持续葡萄糖酸钙输注（共 25 瓶 10 mL 10% 葡萄糖酸钙）。然而，尽管接受了负荷剂量的胆钙化醇、多次推注和输注葡萄糖酸钙，她的血清钙仍仅在 1.8 mmol/L 左右徘徊。经过 8 天的重复静脉输注葡萄糖酸钙、大剂量骨化三醇 1.5 μg 每日两次和碳酸钙 1 g 每日三次后，她的血清钙稳定在约 2.0 mmol/L。出院时她接受的药物包括骨化三醇 1.5 μg 每日两次、碳酸钙 1 g 每日三次和胆钙化醇 50,000 IU 每周。
3 个月后，药物才得以减少为碳酸钙 1 g 每日两次和胆钙化醇 1000 IU 每日。这可以进一步减少，并且在 6 个月的治疗后停止补钙，继续服用胆钙化醇 1000 IU/天。此时，她的症状已完全消失，血清钙水平保持稳定在 2.36 mmol/L。图 1 显示了她发病后数周内血清钙水平延迟恢复正常。
图 1
血清钙变化及补充钙和维生素D
讨论
地诺单抗是一种通过皮下注射给药的药物，是一种人 IgG2（免疫球蛋白）单克隆抗体，靶向关键的骨吸收介质核因子 κB 配体受体激活剂 (RANKL)。该药物于 2010 年获批，用于预防绝经后妇女骨质疏松症 (Prolia) 和实体瘤骨转移患者 (Xgeva) 的骨骼相关事件 (SRE) [5,6]。每种适应症的药物剂量和给药频率都不同。癌症患者每月服用 120 毫克；而骨质疏松症患者的剂量大约低 10-12 倍，为每 6 个月 60 毫克。由于地诺单抗不经肾脏清除，因此慢性肾病患者不需要调整剂量 [5]。
在绝经后女性中，由于雌激素下降，在恶性肿瘤中由于肿瘤分泌的生长因子，RANKL 上调。地诺单抗通过高亲和力选择性地与 RANKL 结合 [7,8] 起作用，从而阻止 RANKL 与破骨细胞及其前体表面的 RANK（其受体）相互作用和激活。这导致破骨细胞的形成、功能和存活受到抑制，从而导致骨吸收减少 [7]。
该药物通常耐受性良好，临床试验数据显示治疗时间长达 10 年 [9]。报告的不良反应包括非典型股骨骨折、颌骨坏死、皮肤感染、皮肤科不良反应、严重感染和低钙血症 [5,6]。研究报告的地诺单抗相关低钙血症发生率差异很大，在 1.5–69% 范围内 [1]。造成这种差异的原因包括样本量小、随访期短以及参与者的异质性，因为试验纳入了骨质疏松症患者和肿瘤疾病患者的混合人群 [1]。尽管如此，一项随机安慰剂对照研究显示，与安慰剂组相比，地诺单抗组在症状性低钙血症病例数量方面没有显著差异 [9]，并且在其开放标签、长期随访研究中也很少报告差异 [9]。最近的一项现实研究强调了接受地诺单抗治疗的患者中低钙血症的重要性，在患有骨质疏松症的社区女性中，低钙血症的患病率为 7.4%，尽管症状较轻 [1]。
既往对接受地诺单抗治疗的癌症患者低钙血症的分析主要依赖于临床不良事件报告，其中主要包括症状性低钙血症事件 [10,11]。尽管如此，对七项随机对照试验数据的荟萃分析结果表明，与对照组相比，地诺单抗治疗组发生低钙血症不良事件的风险更高 [11]。此外，无论是实验室值还是不良事件，地诺单抗治疗组发生低钙血症的频率都高于唑来膦酸治疗组 [11]。因此，建议在注射地诺单抗后 14 天内监测钙和矿物质水平，特别是磷和镁 [5,6]。
人们认为地诺单抗相关低钙血症的病理生理是由于破骨细胞失活，导致血液循环中钙的释放减少 [1]。因此，这种疾病在维生素 D 缺乏、钙摄入不足、慢性肾病（尤其是 4 期和 5 期）、甲状旁腺功能减退、高骨转换率、骨软化症、骨骼快速生长、佩吉特病、低镁血症和既往使用过双膦酸盐的人群中更为常见 [12]。有趣的是，在我们的患者中，在使用地诺单抗之前，她发生低钙血症的危险因素是低钙和低维生素 D，这很可能是因为她之前接受过减肥手术。类似于双重打击理论，胃绕道手术导致的吸收不良，加上减肥相关的机械和激素因素，增加了她患骨质疏松症以及维生素和矿物质缺乏症的可能性 [13]。此外，吸收受损也给治疗带来了挑战；因此，这些人可能需要更高剂量的补充剂来确保足够的维生素和矿物质水平。术前营养不良、解剖变化和术后饮食限制可能导致减肥手术后出现严重的微量营养素和维生素缺乏症，包括低钙血症和维生素 D 缺乏症 [14]。因此，在她接受地诺单抗治疗

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