患有由 Epstein-Barr 病毒引起的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的青春期女性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤：一例病例报告
抽象的
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的特征是多系统炎症，由巨噬细胞、组织细胞和 CD8+ T 细胞的长期强烈激活引起。由于其表现形式多样且表现不具特异性，因此很难及时诊断。这种疾病与恶性肿瘤有关，最常见的是淋巴瘤和 T 细胞系白血病。本病例报告代表了不太常见的 B 细胞淋巴瘤。我们还强调了治疗患有恶性肿瘤的噬血细胞增生症的困难。本病例报告将增加有关这种复杂疾病的诊断、并发症和治疗的文献。
一名 15 岁的白人女孩，之前被诊断患有克罗恩病，并接受 6-巯基嘌呤治疗，后来患上了由 Epstein-Barr 病毒感染引起的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。由于病情严重，且就诊时缺乏足够的特征来满足诊断标准（铁蛋白中度升高、凝血功能正常和甘油三酯正常），因此诊断具有挑战性。在接受噬血细胞性淋巴组织细胞增生症治疗期间，她出现了颈部淋巴结肿大，并被诊断为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。她开始接受淋巴瘤治疗，并且对治疗的耐受性良好。
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症是一种罕见疾病，但如果不及时诊断和治疗，可能会致命。我们的病例强调了在最初可能不符合正式诊断标准的危重患者中考虑这种诊断的重要性。对于被诊断为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的患者，应积极排除隐匿性恶性肿瘤，因为它们可能在噬血细胞性淋巴组织细胞增生症诊断之前就已显现，或在治疗期间出现。准确的诊断也很重要，因为 Epstein-Barr 病毒驱动的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和 Epstein-Barr 病毒驱动的淋巴瘤的治疗因病理生理学差异和不同免疫细胞系的参与而不同。
介绍
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 的特征是多系统炎症，由巨噬细胞、组织细胞和 CD8+ T 细胞的长期强烈激活引起。组织细胞学会 [1] 制定了诊断 HLH 的最低临床病理学标准，包括证实与 HLH 一致的基因改变或证实以下八项标准中的至少五项：发烧、脾肿大、血细胞减少（影响两种或两种以上的细胞系）、高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症、噬血细胞症、自然杀伤 (NK) 细胞毒性低或缺失、铁蛋白水平升高和可溶性白介素-2 受体 (sCD25) 水平升高 [1]。
HLH 有两种典型形式：原发性和继发性。原发性或遗传性 HLH 是一种常染色体隐性遗传病。在极少数情况下，HLH 可被视为与 XIAP（X 连锁凋亡抑制蛋白，以前称为 BIRC4）突变和 X 连锁淋巴增生性疾病相关的 X 连锁隐性遗传病。HLH 通常表现在婴儿期，但在年龄较大的儿童和成人中也有罕见病例 [2]。继发性或获得性 HLH 是由多种疾病引起的，包括病毒、细菌和原生动物感染、恶性肿瘤和与自身免疫性疾病相关的巨噬细胞活化综合征 [3]。
病例介绍
一名患有克罗恩病的 15 岁白人女孩，正在接受口服 6-巯基嘌呤的免疫抑制治疗，在被诊断为炎症性肠病六个月后，出现发烧和喉咙痛。经检查，她的双侧扁桃体肥大，并有基底渗出物。爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 血清学检查显示存在病毒衣壳抗原免疫球蛋白 M、免疫球蛋白 G，并且 EBV 核抗原呈阳性，表明感染复发（表 1）。她后来出现严重的黄疸，肝功能检查显示转氨酶升高和直接高胆红素血症（表 2）。肝脏超声检查未发现任何阻塞性病变。患者因持续发烧和黄疸而住院，入院诊断为 EBV 诱发的胆汁淤积性肝炎。甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎、巨细胞病毒和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学检查结果为阴性。EBV 拷贝数在患病期间持续上升，从 1,500 拷贝/毫升上升至 20,000 拷贝/毫升。她持续发热，并出现严重呼吸窘迫和低氧血症，需要转入儿科重症监护室。
进行了骨髓活检和诊断性腰椎穿刺。她的脑脊液显示有细胞增多的证据。骨髓活检显示全血细胞减少和淋巴组织细胞浸润增加，伴有明显的噬血细胞现象（图1）。高烧和全血细胞减少的显著炎症反应归因于她感染了 EBV。决定给予一剂利妥昔单抗和高剂量免疫球蛋白来控制过度的免疫反应。
图 1
骨髓活检和抽吸物显示噬血现象和 CD68 标记阳性染色（表示存在巨噬细胞）。
实验室检查显示有血细胞减少症，结果显示中性粒细胞计数下降、严重贫血和血小板减少（表 2）。铁蛋白和甘油三酯中度升高。可溶性 CD25（可溶性白细胞介素-2 受体）水平升高至 39,322U/mL。（初次就诊时没有此信息）。CD16 和 CD56 阳性 NK 细胞完全缺失。由于没有 NK 细胞，初次就诊时无法进行 NK 细胞毒性、卟啉和颗粒酶检测。纤维蛋白原和凝血研究仍在正常范围内。我们的患者被诊断为 EBV 驱动的 HLH，因为她符合诊断所需的八个标准中的五个，并且根据 HLH 2004 方案开始使用依托泊苷、地塞米松和环孢素进行化疗。
还进行了检测以排除 HIV 和其他免疫缺陷。进行了基因检测以排除 PRF 1、UNC13D、STX11 和 STXBP2 突变以及细胞毒性淋巴细胞上的信号淋巴细胞活化分子相关蛋白表达 (SLAM)。
我们的患者有中度颈部淋巴结肿大（2cm），这归因于她在诊断 HLH 时患有 EBV 病毒血症。腹部计算机断层扫描显示脾脏中度肿大，但未发现其他显著淋巴结肿大，因此不强烈考虑淋巴瘤的诊断。HLH 治疗开始后，没有进一步使用利妥昔单抗。她的化疗方案包括地塞米松、依托泊苷和环孢素。我们的患者按照此方案接受了八周的治疗。她对治疗有反应，临床症状有所改善。
由于开始治疗两个月后，她的颈部淋巴结逐渐肿大，因此对颈部肿块进行了切除活检（图2）。病理学结果符合 EBV 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤。报告称，在诊断淋巴瘤时，血液中的 EBV 病毒血症为 1,500 拷贝（表2）。免疫组织化学结果为 CD20、CD19 和 CD79a 阳性。正电子发射断层扫描显示她的锁骨上和颈部淋巴结广泛受累，肝脏也受累（图3）。骨髓活检未显示淋巴瘤或噬血细胞症受累的证据。根据我们机构对 16 岁及以上患者的护理标准，淋巴瘤治疗采用六轮利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松 (R-CHOP) 方案。治疗相关并发症包括长时间发烧和中性粒细胞减少症。在 R-CHOP 治疗结束时，使用正电子发射断层扫描进行重新分期显示完全缓解。我们的患者在完成治疗后现已无病。自从从淋巴瘤中康复以来，她一直没有服用克罗恩病的免疫抑制剂，并且已经缓解了 24 个月以上。
图 2
淋巴结活检显示非典型弥漫大 B 细胞淋巴瘤细胞 CD20 呈阳性，免疫组织化学显示 CD3 呈阴性，使用 Epstein-Barr 病毒编码探针进行原位杂交显示病毒呈弥漫阳性。
图 3
在诊断淋巴瘤和完成治疗时进行正电子发射断层扫描。
讨论
本病例强调了对危重​​患者进行 HLH 诊断的重要性。本例患者面临的挑战是 HLH 诊断标准数量有限，与其他诊断为 HLH 的患者相比，铁蛋白仅中度升高 [4]。患者没有凝血病和甘油三酯异常。因此，在初次就诊时，她不符合八项标准中的五项。最终，她满足了八项标准中的五项，包括持续发热、血细胞减少、脾肿大、CD25 升高和骨髓活检中存在噬血细胞。她的 EBV 血清学和聚合酶链反应拷贝数升高。
据报道，感染相关的 HLH 包括 EBV、巨细胞病毒、甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎、细小病毒、人类疱疹病毒 6 型和 8 型、HIV、麻疹、腮腺炎和风疹。此外，还描述了多种细菌、真菌和原生动物感染 [5]。
据报道，服用硫唑嘌呤和 6-巯基嘌呤等免疫调节药物的炎症性肠病患者会患上 HLH [6,7]。我们这位患者被确诊为克罗恩病，活检结果显示有回肠末端炎的证据。在被诊断出 HLH 之前，她接受了 6 个月的免疫抑制治疗，服用 75 毫克 6-巯基嘌呤。对免疫缺陷的进一步广泛评估并未发现任何相关的原发性免疫缺陷是病因。
在我们的患者中，在就诊时没有明确的淋巴瘤证据，临床检查和影像学检查（胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描）没有明显的淋巴结肿大。体格检查和影像学研究表明，EBV 病毒血症导致反应性淋巴结肿大的可能性，并且在初次就诊时未进行切除活检。我们的患者在出现 HLH 时可能患有冒烟淋巴瘤。免疫抑制控制了 EBV 继发的细胞因子风暴；然而，我们的患者在完成 HLH 诱导期时，已经有了明确的淋巴瘤临床和影像学证据。
恶性肿瘤相关 HLH 可能在癌症诊断之前或治疗期间发生。它主要与 T 细胞或 NK 细胞淋巴瘤或白血病有关 [8–10]。大多数亚洲患者都患有噬血细胞症和 B 细胞淋巴瘤，据推测，该人群中可能存在与遗传和环境相关的因素，这些因素可能是导致其转化为 B 细胞淋巴瘤的原因

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