患有精神疾病的人群中 COVID-19 感染的谵妄和其他神经精神表现：系统评价
抽象的
精神疾病会增加神经精神疾病和不良预后的风险，但人们对 COVID-19 在精神病人群中的神经精神表现知之甚少。主要目标是综合 COVID-19 在已有精神疾病患者中的神经精神结果。
数据是在对流行病对现有精神疾病患者的影响进行持续审查期间收集的。所有研究设计和灰色文献均包括在内。从开始到 2020 年 9 月 1 日，对 Medline、PsychInfo、CINAHL、EMBASE 和 MedRx 进行了搜索。使用可容纳所有研究类型的已发布工具评估偏倚风险。两位独立作者筛选了研究并提取了数据。由于数据不足以进行荟萃分析，因此数据以叙述方式综合。证据根据 GRADE 进行评估。
纳入了四份病例报告，包括来自三个国家的 13 名参与者。许多大样本相关论文因未报告精神病史而被省略，尽管报告了其他合并症。纳入的参与者 (n= 13) 因 COVID-19 住院，似乎符合谵妄症的标准。还报告了肌阵挛、僵硬和失语症。最常见的报告的既往精神病诊断是情绪障碍、精神分裂症和酒精使用障碍。
患有精神疾病的人在感染 COVID-19 期间可能会出现谵妄、僵硬、肌阵挛和失语症；尽管需要更高质量和纵向的数据来更好地理解这些现象。尽管这一人群的神经精神脆弱性较高，但相关的 COVID-19 文献并不总是报告精神病史。
试用注册：PROSPERO（CRD42020179611）。
背景
呼吸道病毒也会感染中枢神经系统 (CNS)，冠状病毒是已证实具有神经侵袭性的病毒之一[1]。此前冠状病毒爆发期间的人体研究发现，感染会导致一系列神经精神后遗症。例如，尸检研究显示，SARS-CoV 感染与脑水肿和脑膜血管扩张之间存在关联[2]。临床上，多达 20% 的 MERS-CoV 重症监护患者报告出现神经精神症状，其中最常见的是意识模糊[3]。一项关于冠状病毒的系统评价发现，谵妄是 MERS-CoV 和 SARS-CoV 中最常见的神经精神后遗症，几乎 30% 的感染患者会出现谵妄[4]。
新兴数据表明，新型冠状病毒 SARS-CoV-2 也具有神经嗜性[5]。神经发病机制多种多样，包括血脑屏障破坏[6]、通过免疫细胞[5]或血管内皮细胞[7]进入神经系统，以及通过嗅觉神经进入[5,7]。中枢神经系统也可能通过间接机制而脆弱，包括肺损伤导致的脑缺氧、肾损伤导致的代谢紊乱、高凝状态诱发的血栓栓塞事件[5]，以及 COVID-19 管理中的药物不良事件[7]。
随着 COVID-19 病例在全球范围内持续增加，相关中枢神经系统表现在文献中得到越来越多的认可。SARS-CoV-2 中枢神经系统受累的最初迹象来自急性感染期间的脑炎、味觉缺失和嗅觉丧失报告[8]。对 409 名患有 COVID-19 中枢神经系统并发症的患者的早期系统回顾发现，最常见的急性神经和神经精神症状是头痛（16.8%）、头晕（13.9%）和谵妄（11.2%）[9]。与其他冠状病毒一样，谵妄可能是 COVID-19 最常见的神经精神表现[10,11]，发生在 37-42% 的住院患者[12,13]和总病例的 3%[14]中。新出现的证据表明，谵妄也可能是一个重要的预后因素，预示着 COVID-19 的预后较差[15]。
神经精神综合征通常定义不明确，文献中术语的不一致程度也相当大。文献中使用多个术语来描述同一现象。例如，根据常用的诊断标准[16]，谵妄是一种注意力不集中和意识受损的急性综合征，伴有认知功能的变化；然而，文献中也将这种疾病描述为“中枢神经系统功能障碍”、“意识受损”、“注意力不集中”、“嗜睡”、“精神错乱”和“脑病”[4,7,10,17]。为了优先考虑报告的一致性，我们对神经精神结局的定义与最早对 COVID-19 神经精神后遗症的审查[4]保持一致，同样，我们选择不主要关注脑炎和中风等神经系统疾病。
神经精神综合征的病理生理学尚不明确。然而，由于多种原因，精神疾病患者的风险似乎较高，例如潜在的病理生理学差异，以及精神药物和多重用药带来的风险18,19,20,21,22]。鉴于精神疾病患者对神经精神综合征的易感性更高，有必要单独研究该人群中的这些现象。据我们所知，目前还没有关于精神疾病患者感染 COVID-19 的神经精神表现的综合研究。
本综述的主要目的是综合分析 COVID-19 对精神疾病患者的神经精神后遗症。其次，我们将根据精神疾病类型检查 COVID-19 神经精神表现的脆弱性。作为一项探索性目标，我们将综合分析用于治疗我们目标人群中的神经精神疾病的管理方法，因为可以采用的行为疗法和药物疗法多种多样。
方法
本综述是根据 PRISMA 报告指南[23]撰写的（研究清单见附加文件 1：表 S1）。我们的系统综述方案已经发布[24]。本系统综述涵盖多个目标，并产生了多篇论文。本文仅展示一个目标的数据，该目标包括符合以下标准的研究：(1) 纳入在 COVID-19 大流行之前患有精神疾病的参与者，(2) 报告了 COVID-19 感染的神经精神表现，以及 (3) 经聚合酶链反应 (PCR)、抗体检测或强烈临床怀疑感染了 COVID-19。根据 Rogerset 等人[4] 的观点，我们制定了“神经精神”的定义，包括可能影响精神状态和精神疾病表现的疾病，例如：谵妄、睡眠困难、冷漠、紧张症和记忆丧失症。我们纳入了根据《精神障碍诊断和统计手册》（DSM-5）[16] 报告患有以下至少一种既往疾病的人群的研究：注意力缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍、精神分裂症和其他精神病、双相情感障碍和抑郁症、焦虑症和强迫症及相关疾病、创伤和应激相关疾病、躯体症状和相关疾病、喂养和进食障碍、物质使用障碍和人格障碍。我们的搜索策略不局限于精神疾病的特定诊断标准，而是接受了一系列诊断策略，包括临床医生诊断、自我报告病史、病历或症状量表。我们选择不包括神经认知障碍，因为很难区分 COVID-19 的神经精神影响和潜在的认知缺陷。我们纳入了所有研究设计，包括灰色文献，以提供尽可能全面的综述。如果论文没有提供我们感兴趣的人群（患有 COVID-19 感染者的既往精神疾病患者）的数据，或者没有报告感兴趣的结果（神经精神后遗症），则论文不符合资格。
搜索期涵盖了数据库创建至 2020 年 9 月 1 日的年份。在 Ovid 和 EBSCOhost 平台上搜索了 Medline、EMBASE、PsychInfo 和 CINAHL 数据库。由于 COVID-19 疫情的持续性以及对快速知识传播的重视，还在 MedRx 上手动搜索了灰色文献。
我们的搜索策略是与一位健康科学图书管理员 (SS) 以及在系统评价、知识综合和精神疾病方面具有专业知识的合著者协商后制定的。搜索策略评估了历史上所有大流行病和流行病（包括 COVID-19）对精神疾病患者的影响。我们的搜索策略可以在补充材料的附加文件 2：表 S2 中找到。我们的搜索策略唯一的限制是语言（仅限英语）和日期（2020 年 9 月 1 日或之前）。我们手动进行搜索；没有使用人工智能或自然语言处理工具。遵循并履行了系统评价和荟萃分析 (PRISMA) 2020 指南的首选报告项目[25]。
所有标题、摘要和全文均经过双重筛选。两位审稿人咨询了一位资深作者以解决出现的任何冲突。筛选和提取过程使用了 Covidence 系统评价管理平台[26]，但没有使用机器学习工具。
两位作者（EvR、TR）于 2021 年 1 月至 3 月独立提取了两份数据。两位作者通过协商解决分歧。未联系研究调查员，未使用任何自动化、提取或翻译工具。
我们的结局是 COVID-19 感染的神经精神表现，根据我们的搜索策略，包括：谵妄（包括意识模糊、失忆、痴呆等术语）、睡眠相关结局（包括疲劳、疲倦、失眠、嗜睡、嗜睡、异睡症）、运动障碍、易激惹（包括激动、攻击性）、冷漠（包括漠不关心）、脱抑制、紧张症、幻觉和妄想。鉴于谵妄的预后重要性[27]及其在 COVID-19 感染中的患病率[11]的数据，谵妄被认为是最重要的神经精神结局。鉴于缺乏有关该主题的文献，我们没有为这些结局指定时间范围，并且认为只要结局与确诊或疑似 COVID-19 感染同时发生，研究就符合条件。当论文描述的特征与我们上述对谵妄的定义一致（例如，意识模糊、脑病）时，我们假设患者患有谵妄。
还提取了其他数据，包括样本量、既往精神疾病类型、研究国家、治疗（行为和药物治疗）以及最终的患者处置（好转、康复、姑息、死亡）。研究中没有对不明确的变量做出任何假设，也没有使用任何工具来指导数据收集。当论文报告没有精神病史的患者的数据时，仅提取精神病人群的数据。
据我们所知，目前尚无普遍接受的病例系列和报告质量工具。因此，我们选择了一个与之前验证过的工具一致的拟议框架来评估病例报告中的偏倚风险[28]。该工具由八个二分式问题组成，分为四个领域：选择、确定、因果关系和报告。评分最多可以提供八分，但更好的方法是根据与审查最相关的特定值提供总体判断。作者 EvR 和 TR 确定“暴露确定”和“可能解释观察结果的其他原因是否被排除”是评估质量的两个最重要特征。然后，作者独立评估了偏倚风险并讨论了分歧以达成共识。
我们将纳入研究中是否存在神经精神表现视为二元结果。
由于文献种类繁多，且符合纳入标准的研究数量有限，根据我们的方案[24]无法进行荟萃分析。
我们没有准备用于汇总统计的数据，因为所纳入的研究不适合进行荟萃分析。
由于无法进行荟萃分析，我们选择叙述性综合作为研究结果的理想综合方法。我们的叙述性综合遵循先前的建议[28,29]，涉及以表格形式组织数据以进行初步综合。其次，我们根据以下主题对研究进行分组：(1) 神经精神表现的类型，(2) 先前存在的精神疾病；(3) 参与者的年龄；(4) 报告的针对精神病人群的管理方法和挑战。
由于结果缺失，未使用特定工具评估偏倚风险。未联系研究作者确认相关信息。
GRADE 框架用于评估本综述中提出的证据的可信度。两位作者独立评估了确定性，并通过讨论解决了分歧。确定性评估的结果报告在结果摘要表中（表 1）。
结果
我们搜索了有关所有大流行病和流行病（包括 HIV、寨卡病毒、SARS、MERS 等）对患有精神障碍的人的影响的更大规模系统评价，共得到 47,442 篇文章；删除重复项后，数量减少到 21,058 篇。在初步筛选标题和摘要后，4,628 篇报告符合检索标准。在全文检索和筛选后，669 篇论文符合提取的初步纳入标准。鉴于疫情仍在持续，COVID-19 论文被优先提取，共得到 201 篇包含神经精神和精神病结果的论文（有关更多信息，请参阅我们的方案[24]）。精神病结果审查目前正在进行中。总共 201 项 COVID-19 研究中只有 16 项报告了神经精神后遗症。这 16 项研究在本文的撰写过程中得到了进一步审查；4 篇论文符合最终纳入标准，12 篇在此阶段被排除。此过程中未使用任何自动化工具。我们的流程图（图 1）是使用 PRISMA 2020 流程工具[30]创建的。
图 1
PRISMA 流程图
在提取阶段排除的 12 篇论文中，有 4 篇因未报告精神病史而被排除，尽管报告了其他病史31,32,33,34]。其他研究因未报告任何合并症数据，或暴露情况（即不是 COVID-19 感染）、结果或研究设计错误而被排除。
我们的综述纳入了四项研究35,36,37,38]。纳入研究的主要特征如表 1 所示。纳入的研究提供了 23 例住院 COVID-19 患者的数据，其中 13 例（57%）曾被诊断患有精神病。我们仅提供和讨论了有精神病史患者的数据。这些研究仅来自高收入国家，包括美国、西班牙和意大利。
表 2 中列出了研究的偏倚风险摘要。每项都分配了一个分数，分别为偏倚风险低（绿色）、偏倚风险不明确（黄色）或偏倚风险高（红色）。该工具的两个问题不适用于我们纳入的研究，因此未在表中列出。这两个问题是“是否存在挑战/再挑战现象”和“是否存在剂量反应效应”。
所有纳入的研究均被认为在病例选择方面具有不明确偏倚风险35,36,37,38]，因为从未提供纳入和排除标准。这些研究在确定暴露情况（COVID-19 感染）方面均具有低偏倚风险，因为每个病例都报告了 PCR 或抗体检测的结果，或根据临床怀疑提供了强有力的诊断理由35,36,37,38]。被认为与当前研究最相关的项目是确定结果（神经精神后遗症）和排除结果的其他原因（即除 COVID-19 之外）。一项研究明确规定了谵妄的诊断标准，因此其偏倚风险较低[36]。两项对该变量偏倚风险不明确的研究清楚地记录了结果，尽管不清楚使用了什么诊断标准（如果有的话）来做出诊断[35,37]。最后，其中一篇论文存在较高的偏倚风险，因为它们使用了模糊的术语来描述神经精神结果（例如，行为改变）[38]。除一项研究外，其他所有研究都对神经精神结果提供了其他解释，或排除了不同的病因（例如，使用神经影像学或实验室检查），因此这些研究在这一领域的偏倚风险较低[35,37,38]。所有研究都因随访而存在较高的偏倚风险；大多数论文没有说明研究的持续时间，而且没有一篇论文的研究时间足够长，无法充分了解神经精神结果如何影响参与者，即使是在短期内35,36,37,38]。由于提供的病例细节不足或不清楚，纳入的研究在对未来患者进行推断的能力方面都存在较高的偏倚风险35,36,37,38]。
我们在表 1 中总结了纳入的研究35、36、37、38]。这里我们提供了原籍国、样本量、患者描述（包括精神病诊断和年龄）、病例和神经精神表现的定性描述以及患者的最终处置情况。
在表 3 中，我们直观地总结了每个病例的神经精神学结果。其中，各项研究一致描述的神经精神表现是谵妄。根据 DSM-5[16]，谵妄可细分为多动症（情绪不稳、激动和/或拒绝护理）、活动减退症（行动迟缓或嗜睡）或混合症。Martonittiet al.[36] 的所有病例都明确将多动症谵妄症作为主要临床表现，并且除了病例 2、12 和 13 之外，大多数其他病例根据描述也可能属于多动症。COVID-19 的其他常见表现包括激动或攻击行为、构音障碍、意志力丧失和知觉障碍。虽然这些体征和症状可能表明其他潜在的医学问题或精神病理学，但它们也是谵妄症的常见特征[39,40]。
大多数病例未报告体格检查结果，但有三例报告了肌阵挛和两例强直。肌阵挛和强直均不属于任何常用的谵妄临床特征描述工具[39,40]，这表明病因不同。三例病例还存在失语症，这同样不是谵妄的相关体征。
这项审查发现，患有多种潜在精神疾病的人会经历 COVID-19 的神经精神后遗症，包括情绪障碍、酒精使用障碍 (AUD)、精神分裂症、广泛性焦虑症 (GAD) 和神经发育障碍。没有一项研究涉及如何诊断或确认精神疾病史（例如自我报告、医疗记录、使用的诊断标准）。根据之前对谵妄风险因素的研究[19]，情绪障碍是最常见的精神共病。在我们的审查中，62% 的谵妄病例在感染 COVID-19 之前患有情绪障碍，要么是重度抑郁障碍 (MDD)，要么是躁郁症 (BD)。此外，15% 的患者在感染前被诊断患有精神分裂症（n= 2），15% 的患者被诊断患有 AUD（n= 2）。虽然我们没有专门评估预先存在的神经认知障碍 (NCD)，但这些诊断也增加了谵妄的风险，在之前的系统评价[18]中，22-89% 的谵妄病例与这些疾病有关。我们的结果与这一发现一致，因为 23% 的患者同时患有 NCD。
年龄较大是谵妄症发生的重要危险因素[18,19]。我们审查中描述的几乎所有患者都是老年人（58-87 岁）。病例中的异常值是一名 18 岁的年轻人，他在感染 COVID-19 和锂中毒的情况下出现了谵妄症的特征。由于神经发育障碍，此人可能存在潜在的大脑脆弱性，并且谵妄症的风险较高。
在我们的审查中，至少有三例（23%）COVID-19 的神经精神表现与精神药物有关。在病例 3 中，由于电解质紊乱、肾损伤和 COVID-19，锂和氯氮平被突然停止使用，所有这些都可能导致谵妄的发生。病例 12 和 13 同样是多因素的，因为每个病例都在 COVID-19、肾损伤、锂中毒和锂戒断的背景下出现谵妄。此外，纳入的研究采用了几种不同的管理方法，包括身体约束和抗高血压药物，以及不同的精神药物——苯二氮卓类药物、抗精神病药物和情绪稳定剂。鉴于纳入论文的研究设计和缺乏长期随访，我们无法对治疗效果发表评论。
根据 GRADE 框架，本次审查评估的所有结果均被视为非常低质量的证据，因为证据完全来自病例系列和报告（表 1）。
讨论
在我们的综述中，谵妄是发现的主要神经精神后遗症。谵妄常常伴有激动或攻击行为，偶尔伴有其他相关特征[40]，如构音障碍、意志丧失和知觉障碍。根据新兴文献[41]，在我们的综述中，多动性谵妄比低动性谵妄亚型更常见。在某些情况下，还提到了除 COVID-19 感染之外的其他谵妄混杂病因，这符合谵妄发展的多因素模型。
我们的审查强调了 COVID-19 谵妄期间精神疾病患者面临的独特挑战。首先，精神科药物可致谵妄[18,42]，然而，急性停用这些药物也会导致谵妄，这可能导致至少三例病例出现谵妄表现 (3, 12, 13)。其次，谵妄的治疗很复杂[43]；我们审查中的研究采用了多种药物类别，其中大多数本身可能具有致谵妄作用，并且可能与精神病患者可能已经接受过治疗的精神药物发生有害的药物相互作用。第三，精神疾病在谵妄状态下可能带来诊断挑战[40]，也可能使临床医生对感染性病因作为谵妄表现的来源产生偏见。根据我们的研究结果，我们建议在持续的疫情期间出现急性精神状态变化的精神疾病患者应考虑 COVID-19 感染。
出于多种原因，临床医生能够在持续的疫情期间识别和管理谵妄至关重要。首先，对于具有精神病理学等病前脆弱性[44]的人群，谵妄可能是 COVID-19 感染的主要特征。其次，虽然谵妄可持续数月[45]，但荟萃分析数据表明，谵妄是痴呆、住院和死亡的独立危险因素，这表明它可能会导致某些患者出现永久性神经系统损伤[27]。事实上，一项研究发现，谵妄与死亡风险增加 5 倍有关[46]。初步数据显示，COVID-19 谵妄还与不良预后有关，例如 1 个月时的功能障碍[12]以及 6 个月时神经和精神发病率[14]。
除了谵妄和这种疾病常见的特征外，我们的综述中还偶尔报告了其他发现，包括僵硬、肌阵挛和失语症。有趣的是，还有其他一些关于 COVID-19 感染期间肌阵挛的小报告[47,48]。当然需要更多的数据来更好地了解肌阵挛和谵妄和/或肌阵挛和 COVID-19 之间的潜在关系。虽然本文的范围不允许全面讨论这些发现的许多潜在原因，但一些人推测这些集体发现表明 COVID-19 感染期间存在潜在的紧张症或多巴胺耗竭状态[43]。
在我们研究中呈现的病例中，患者的状况差异很大。两名患者死亡，一名患者转为接受姑息治疗。许多患者病情有所好转，但大多数研究没有记录研究持续时间，也没有提供足够长的随访来得出长期结果的结论。虽然 COVID-19 的长期症状在文献中越来越受到认可[49]，但需要进行更多研究才能充分理解这一现象。未来的研究人员应该对患有和不患有精神疾病的 COVID-19 患者的神经精神结果进行纵向研究，以了解精神病理学的潜在影响。鉴于谵妄后可能出现永久性神经认知变化[27]、精神疾病导致的脆弱性增加[20]，以及精神病人群感染 COVID-19 的风险更大[50]，这一点尤为重要。
我们在审查过程中得出的一个意想不到的重要发现是证据体系的不完整性。最值得注意的是，许多论文要么没有报告任何合并症数据，要么只报告了“医学”疾病。例如，研究31、32、33、34]被排除在外，因为它们报告了医学史，但没有报告精神病史。由于精神疾病的终生患病率高达 50%[51]，这些大样本论文中没有一篇涉及精神疾病患者，这几乎是不可能的。
在新兴的 COVID-19 文献的其他方面，似乎缺乏对精神共病的考虑。无论是与 COVID-19 死亡率相关的因素的大型研究[52]，还是与预后相关的共病的荟萃分析[53]，都没有提供精神病史数据。这尤其令人担忧，因为例如，精神分裂症与住院 COVID-19 死亡风险较高之间存在联系[54,55]，并且已知精神疾病患者的全因死亡率存在差距[56,57]。
在评估 COVID-19 神经和精神结果的论文中，必须考虑精神病史，因为发病前的精神疾病可能是导致整体结果较差的重要混杂因素或风险因素[58]。令人惊讶的是，这些新兴论文似乎没有考虑精神病史。例如，一项针对 20 多万名 COVID-19 幸存者的 6 个月神经精神结果的研究[10]没有控制先前存在的精神疾病，也没有将该人群作为单独的队列进行研究。此外，最近一项关于重症监护 COVID-19 患者谵妄的前瞻性研究没有提到精神病史[41]。
尽管已报告或控制了其他医学合并症，但未收集或报告已有精神疾病的原因尚不清楚。这可能部分是由于耻辱感造成的。众所周知，精神疾病会受到耻辱感[59,60]，这可能导致患者少报诊断结果或阻止研究人员收集这些数据。或者，出于未知原因，研究人员可能没有将精神疾病视为 COVID-19 文献中报告的重要合并症。展望未来，我们鼓励研究人员继续研究精神疾病患者的 COVID-19 发病率和死亡率，并在所有新兴的 COVID-19 研究中控制既往精神病史。
本综述有几个局限性。首先，所有研究都是病例报告或系列研究，研究设计阻碍了因果关系的推断，并限制了对我们研究结果的解释。其次，总体样本量较小，这限制了结果的普遍性。第三，对患者的随访时间很短，因此无法得出关于 COVID-19 的长期神经精神影响的结论。第四，研究在定义神经精神结果和考虑 COVID-19 以外的其他神经精神后遗症病因方面缺乏一致性，以及报告如何诊断和确认先前存在的精神疾病；因此，我们的研究结果的有效性可能有限。第五，非英语研究被排除在外，因此，本综述可能并不完全全面。
结论/含义
据我们所知，这是第一项总结有关精神病人群中 COVID-19 感染的神经精神表现的文献的研究。主要发现是，患有精神疾病的人在 COVID-19 感染期间可能会出现谵妄，而且关于神经精神后遗症和精神病史的数据报告很少。我们还发现，有多种药物可用于治疗谵妄，这要求未来的研究评估 COVID-19 神经精神症状治疗的有效性。我们还强调，新兴的 COVID-19 研究需要重点关注或按精神病史进行子分析。
数据和材料的可用性
数据可向相应作者索取。所有使用的数据也可从本评论中包含的原始出版物中获得。
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