哥伦比亚女孩 21q22.3 缺失和 7q35q36.3 重复：病例报告
抽象的
遗传性疾病是智力障碍病例的主要原因；然而，通过细胞遗传核型分析等传统技术分析只能检测到约 9.5% 病例的染色体变异。高分辨率微阵列分析等新技术的加入使得研究长度小于 5 Mb 的染色体片段的变异成为可能；这使得这些患者的诊断率提高了 25%。
我们报告了一个8岁的哥伦比亚混合种族血统（Mestizo）的第一个案例，其临床特征包括：延迟的心理运动和语言发展，智力残疾，向上倾斜的骨裂裂，斜视，散发性斜视，低点和旋转的耳朵，高鼻桥，较大的nas桥，flat flat philtrum contrum contratior nivior parter parter parter sirert parter，使用比较的基因组杂交阵列进行了缺陷型介入，脊柱侧弯和脐性疝。
迄今为止，这是首次报道患有精神运动发育迟缓和智力障碍的患者出现 21q 和 7q 重复的末端缺失。我们认为，未来在临床背景下实施外显子组和 RNA 测序技术以及分析其蛋白质组表达，可以更好地分析和解释与所述病例相似的基因型-表型相关性。
背景
遗传疾病是智障病例的主要原因，但是，通过传统技术（例如细胞遗传学的核分型）分析允许检测大约9.5％的染色体变化。 MB，允许诊断多达25％的先前被认为是特发性综合征的病例[2-4]。
染色体结构失衡通常与学习障碍、智力障碍、畸形、先天性异常和生长发育受损有关 [5]。染色体非整倍体，尤其是涉及 21 号染色体的非整倍体，是人类最常见的染色体变异之一，大约每 700 个新生儿中就有 1 个发生。其中，一小部分是由于部分三体性或单体性造成的，由于只有 21 号染色体的一个区域受到影响，因此很难检测 [6]。
21 号染色体单体性是一种罕见异常，尤其是与 21 号染色体三体性出现的频率相比 [​​7]。完全 21 号染色体单体性的胎儿通常在出生前或出生后不久死亡 [8]；相比之下，更常见的是 21 号染色体部分缺失的病例，其存活率更高，且其表型严重程度存在差异 [9]。
尽管 7 号染色体长臂的重复是众所周知的，但这种情况很少见，而且它们的存在通常会导致多种先天性异常和认知缺陷。临床特征取决于重复片段的大小以及可能存在的伴随染色体缺失，继发于染色体片段的重排 [10,11]。
我们首次报告了一名哥伦比亚患者，该患者通过 CGH 阵列检测到 21q22.3 缺失和同时存在的 7q35q36.3 重复，并伴有畸形、发育迟缓、认知缺陷和复杂的先天性心脏病。
病例介绍
我们报告了一名 8 岁女孩的病例，她有哥伦比亚血统和混血血统 (Mestizo)，是非近亲父母的第一次怀孕的产物；她母亲怀孕时 32 岁，父亲 31 岁。她母亲的产前病史没有显示任何致畸剂暴露或其他相关暴露或病理的证据。妊娠 14 周和 25 周的超声检查报告显示没有形态学改变。
妊娠 38 周时进行分娩护理，顺产分娩，分娩后发现双侧马蹄足和心脏杂音。超声心动图显示房间隔缺损 7.4 毫米，有左向右分流，冠状窦扩张，主动脉下心室间沟通 4.8 毫米和 6.8 毫米，有左向右分流。她在 51 天大时因出现呼吸困难、疲劳、厌食和出汗而接受了先天性心脏病手术。目前她有一个单腔起搏器。
她现年 8 岁，有以下临床发现：精神运动和语言发育迟缓，认知障碍，人体测量值在正常百分位内，睑裂向上倾斜，斜视，耳朵旋转且位置低，鼻梁高而宽，人中扁平，悬雍垂分叉，腭后裂，胸廓前后径增加，脊柱侧凸和脐疝。她的四肢显示双侧第五指尖弯曲，双侧尺骨偏斜，右手拇指有两个指间沟，鱼际发育不全，步态异常，双侧马蹄足（已矫正），双侧凉鞋间隙，右脚第二脚趾甲裂开，以及社交性格（见图 1 和 2）。
图 1
患者 7 岁时的照片。注意双侧第五指弯曲畸形
图 2
患者 7 岁时的照片。注意右手拇指有两条指间皱褶和拇指发育不全
进行了补充检查：脑部磁共振成像 (MRI) 证实脑干和胼胝体发育不全，以及皮质-皮质下萎缩；胸椎 MRI 显示左中胸椎脊柱侧弯（见图 3）。脑电图有异常的警觉描记，频繁重复放电点，孤立的双相尖峰，与右额颞叶高压慢波有关。髋关节 X 线摄影证实双侧髋外翻和髋关节半脱位；足部和踝部 X 线摄影记录了内翻足，她的第一跖骨距骨机械轴因距骨轴的侧化而改变，并存在踝外翻。
图 3
脑磁共振成像证实胼胝体发育不全
对 20 个中期进行了 G 显带核型分析，结果显示为 46,XX 女性；随后，通过 CGH 阵列进行染色体分析，结果显示 21q22.3 染色体上丢失了约 3.608 Mb，而 7q35q36.3 染色体上的拷贝数增加了 12.326 Mb（见图 4）；这些改变分别影响约 112 个和 186 个基因（见表 1）。这两个拷贝数变化都是末端的，这表明 7 号和 21 号染色体之间发生了不平衡的易位，从而产生了衍生的 21 号染色体。
图 4
比较基因组杂交阵列结果证明 7q35q36.3 染色体上的绿色拷贝数增加了 12.326 Mb，而 21q22.3 染色体上的红色拷贝数减少了 3.608 Mb
使用荧光原位杂交 (FISH) 对父母双方进行了补充研究。结果显示，我们患者的母亲在 7 号和 21 号染色体之间有相互易位，即 t(7;21)(q35;q22.3) (RP11-10L20-, RP11-75J5 +; RP11-75J5-, RP11-10L20 +)。
讨论
我们报告了一例哥伦比亚女孩的病例，该女孩的 21q22.3 染色体发生缺失，7q35q36.3 染色体发生重复，这是由于她母亲的 7 号和 21 号染色体之间发生相互易位所致。这是文献中报道的第一例两种突变同时发生的病例。
21q 染色体部分缺失是一种罕见疾病，文献中报道了超过 45 例 [9,12–16]。它们的表型高度异质性；Lyleet al. [14] 报道了 11 例 21 号染色体部分单体性病例，受影响的区域分为三个，与表达表型的严重程度相关，从中度、重度到致命。这些区域是：区域一包括着丝粒缺失至 32.3 Mb（hg19），区域二从 32.2 Mb 到 37.1 Mb（hg19），区域三从 37 Mb 到端粒。本病例报告的缺失包括区域三，Robersonet al. 报道称这是这些病例中最常见的改变区域，且表型表达最不严重 [14,16]。
Lyleet al. [14] 对 30 例 21 号染色体部分三体性患者和 11 例 21 号染色体部分单体性患者进行了基因型与表型的相关性研究。在 Lyleet al. [14] 描述的病例中，1 例患者被确诊为 21q22.3 缺失，其表型较轻，包括眼距过宽、内眦赘皮、睑裂向下倾斜、长鼻、癫痫和马凡氏综合征体型；这些表现在我们目前的病例报告中没有出现。然而，当与其他 21 号染色体部分单体性患者的表型特征相比时，有共同的特征，例如颈线短、发际线低、腭裂、宽鼻梁、宽口、心脏异常、指（趾）弯曲、肌张力低下、活动过度和认知障碍（见表 2）[14]。
同样，还发现了 Lyleet al. [14] 未描述的特征，例如马蹄足和腭裂；尽管如此，这些特征在表型谱 7q 重复中有所描述 [11,14]。
21q 缺失与人类大脑形态发生的改变有关，该区域的剂量敏感基因有助于皮质发育，该区域的缺失与皮质发育不良有关，包括脑沟畸形和胼胝体发育不全。我们的患者没有脑沟畸形，这表明她身上发现的 21q22.3 端粒区域与脑沟畸形无关，脑沟畸形的致病区域可以缩小到 21q22.1q22.3 区域 [12,13,17]。
7 号染色体长臂重复是一种罕见的病理，文献中描述了大约 54 例此类病例；其中大多数是从父母的平衡染色体重排遗传而来 [11,18–21]。部分 7q 重复根据受影响区域分为四类 [21]。由于与其他遗传综合征相比，临床表现往往缺乏特异性，因此这种分类被认为是人为的 [21]。
第一组包括长臂完全重复的患者，其临床特征包括：眼距过宽、低耳、小颌畸形、短颈、泌尿生殖道异常和早逝[20,21]。
第二组包括大片段重复，从近端带开始直至端粒。临床表现和严重程度差异很大；最常见的表现包括腭裂、下颌微缩和泌尿道异常 [20,21]。
第三组由大小不一的间质重复病例组成。在报告的病例中，通常提到位于 7q21 和 7q22 之间的近端断点。该组描述的共同特征包括低出生体重、大头畸形、前额突出、眼距过宽、低耳位和短颈 [20,21]。
第四组包括远端重复，如本病例报告中描述的病例。最常见的表型特征是：大头畸形、前额突出、小鼻子、低耳位和发育迟缓（通常很严重）[20,21]。
Scelsa 等 [21] 列出了之前报告中描述的 7q 重复的临床特征的比较表 [21]。将这些病例的特征与我们当前的病例报告进行比较时，有几个一致的特征，例如：腭裂、低耳位、短颈、先天性心脏病、斜视、精神运动迟缓、肌张力低下和马蹄足（见表 3）[21]。
值得注意的是，21q 缺失可能在表型表现中表现出短颈、肌张力减退和心脏异常，7q 重复也是如此；这些特征在我们的患者身上很明显，因此很难将这些基因型异常的个体影响与患者的表型表达联系起来。当考虑到每个病例描述的表型异质性时，这种困难就更大了。
结论
迄今为止，这是首次报道在患有精神运动发育迟缓和认知缺陷的患者中同时存在 21q 末端缺失和 7q 重复。尽管很难排除两种基因型改变对患者表型的相互影响，但我们认为目前的分析将有助于在

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